Альфа и бетта цепи гемоглобина

ТАЛАССЕМИЯ (греч. thalassa море + haima кровь; син.: эритробластическая анемия, мишеневидно-клеточная анемия, семейная микроцитемическая анемия, гемолитическая средиземноморская анемия, наследственный лептоцитоз) — группа наследственных гемолитических анемий, характеризующихся нарушением в различной степени синтеза глобиновых цепей гемоглобина, а также гемолизом, гипохроми-ей и неэффективным эритроцитопоэзом.

Талассемии относят к «количественным» гемоглобинопатиям (см.), при к-рых уменьшен, иногда полностью отсутствует синтез глобиновых цепей, входящих в состав молекул нормального гемоглобина человека (см. Гемоглобин); при этом структура цепей не изменена.

Ввиду большой генетической гетерогенности Талассемии (основные талассемические гены (β°, β+, αβ, δβ и др.), обусловливающей ее широкий клинический полиморфизм, иногда для обозначения различных форм Талассемии употребляют термин «талассемические синдромы». В классификации Талассемии, основанной на результатах биохимических и генетических исследований, выделяют следующие формы: I. Альфа-талассемия (α-талассемия): 1) гетерозиготное носительство «немого» гена (α-th2), 2) гетерозиготное носительство манифестного гена (α-th2), 3) гемоглобинопатия Н, 4) гомозиготная aльфа-талассемия (водянка плода с Hb Bart’s). II. Бета-талассемня (β-талассемия): 1) гетерозиготная бета-талассемия, в т. ч. носительство «немого» β-th гена, 2) гомозиготная бета-талассемия (анемия Кули) — β0- II β+-талассемии, 3) гетерозиготная δβ-талассемия (F-талассемия), 4) гомозиготная δβ-талассемия (F-талассемия) — δβ°- и δβ+-талассемия. III. Талассемия, связанная со структурными нарушениями гемоглобина: 1) Lepore-гемоглобинопатия, 2) гемоглобинопатия Constant Spring (CS).

Впервые Т. (очевидно, гомозиготная бета-талассемия) была описана Кули и Ли (Th. В. Cooley, Р. Lee) в 1925 г. Итал. исследователи Риетти (F. Rietti, 1925), Греппп (E. Greppi, 1928), Микели (F. Micheli, 1935) и др. сообщили о легких формах этого заболевания, впоследствии оказавшихся гетерозиготными. Каминопетрос (J. Caminopetros, 1938) и Уинтроб (М. М. Wintrobe, 1940) установили наследственный характер талассемии. В 1965 г. Хейвудом (J. D. Heywood) и сотр. Уитроллом и Клеггом (D. J. Weatherall, J. В. Clegg) было продемонстрировано наличие в ретикулоцитах больных бета-талассемией частичного или полного блока синтеза бета-полипвптидных цепей глобина in vitro. Альфа-талассемия описана в 1955 г. Ригасом и Гутта (D. A. Rigas, A. Gouttas) независимо друг от друга.

Т. распространена в основном в странах, расположенных на побережье Средиземного и Черного морей. В связи с миграцией населения гены Т. были занесены в Америку и другие части света. В распространении Т. значительную роль играют экологические и этнические факторы, кровнородственные браки, заболеваемость малярией в данной местности (в настоящее время и в недавнем прошлом). Наиболее высокая частота (до 30%) гетерозиготного носительства бета-талассемии выявлена в итал. популяции (Южная Сардиния). В нек-рых районах Греции (остров Родос) бета-талассемия встречается с частотой до 20% всех Т., значительно распространены также а- и бета-талассемии. Т. распространена также в странах Юго-Восточной Азии. Аномальные гены в различных сочетаниях, в т. ч. со структурными гемоглобинопатиями, приводят к возникновению св. 60 различных форм Т.

На территории СССР детальное изучение распространения бета-талассемии проведено в нек-рых республиках Закавказья и Средней Азии.

Семейные случаи бета-талассемии описаны также среди народностей Дагестана, в Казахстане, Молдавии, Мордовской АССР, а также в Пензенской и ряде других областей РСФСР, расположенных в европейской части. Альфа-талассемия (в частности, гемоглобинопатия H) выявлена в азербайджанских, грузинских, армянских, таджикских, узбекских и русских семьях.

Этиология и патогенез

Этиол. фактором при Т. являются мутации регуляторных глобиновых генов, делеции (см.) нек-рых структурных генов, неэффективная их транскрипция (см.), синтез аномально нестабильной, или нефункционирующей, матричной РНК. Доказана значительная гетерогенность мутаций, приводящих к талассемическим синдромам. При Т. тип наследования кодом инантный.

Патогенез Т. различен, однако в основе каждой формы лежит дефицит основной фракции гемоглобина — HbA (Ai). При этом главными повреждающими факторами являются избыток а- или p-цепей гемоглобина и перегрузка клеток эритроидного ростка и внутренних органов железом, что приводит к повреждению мембран эритроидных клеток, неэффективному эритроцитопоэзу (см. Кроветворение) и гемосидерозу (см.). При гомозиготной бета-талассемии вследствие повышенного разрушения аномальных эритроцитов и хрон. гипоксии возникает выраженная эритроидная гиперплазия костного мозга с характерными изменениями скелета, появлением экстра-медуллярных очагов кроветворения (см.). При гетерозиготных формах бета-талассемии эти явления менее выражены.

Причиной анемии, развивающейся при большинстве альфа-талассемий, является дефицит продукции альфа-глобиновых цепей, что приводит к снижению содержания нормального гемоглобина, прежде всего HbA. Нарушаются продукция эритроидных клеток в костном мозге и насыщение их гемоглобином, что проявляется в виде характерных для всех Т. микроцитоза, гииохромии и снижения эритроцитарных индексов, отражающих степень гемоглобинизации.

При дефиците альфа-цепей гемоглобина в крови новорожденных накапливается Hb Bart’s (γα), a позднее (в т. ч. у взрослых) — HbH (β4). Гомозиготная α-талассемия характеризуется полным или частичным отсутствием нормального гемоглобина и наличием 70—100% Hb Bart’s, к-рый не способен переносить кислород. Носители гомозиготной α-талассемии нежизнеспособны — плод гибнет внутриутробно при явлениях водянки. При одной из манифестных форм а-талассемии (гемоглобинопатии H) в эритроцитах при окраске бриллиантовым крезиловым синим обнаруживаются включения HbH, в функциональном отношении неполноценного. Он относится к нестабильным пигментам крови, легко подвергается окислению и осаждается по мере старения клеток. Анемия при гемоглобинопатии Н, помимо гемолиза, может быть обусловлена дефицитом железа или интеркуррентной инфекцией. У значительного числа больных имеется дополнительная фракция гемоглобина — Hb Constant Spring.

Патологическая анатомия

При тяжелых формах Т. (обычно гомозиготных или двойных гетерозиготных состояниях — по гену Т. и гену одного из аномальных гемоглобинов) наблюдаются изменения, характерные для наследственных хрон. гемолитических анемий,— гиперплазия красного костного мозга, расширение костномозговых пространств, истончение компактного вещества кости (иногда встречаются патол. переломы костей), очаги экстрамедуллярного кроветворения, выраженная сплено- и гепатомегалия (см. Гемолитическая анемия).

Клиническая картина

Среди бета-талассемий в зависимости от клин, картины различают большую, промежуточную, малую и минимальную формы.

Большая бета-талассемия (анемия Кули) характеризуется повышенным содержанием HbF (50% и более от общего содержания Hb) или HbA2. В отдельных случаях одновременно увеличены HbA2 и HbF (в связи с этим большую бета-талассемию подразделяют на А2-, F- и A2F-талассемию).

Наиболее часто большая бета-талассемия выявляется в возрасте от 2 до 8 лет. Характерны задержка роста, увеличение живота вследствие гепатоспленомегалии, деформация черепа («башенный» череп, «монголоидное» лицо) в результате изменения во внутриутробном периоде лица и свода черепа, вызванного остеопорозом; отмечаются желтушная окраска кожи и видимых слизистых оболочек; лихорадка. Фактором, осложняющим течение болезни, является развитие вторичного гиперспленизма (см. Селезенка). В выраженных случаях наблюдаются миокардиодистрофия (см.) с сердечной недостаточностью (см.) и перикардит (см.). Со стороны крови выявляются признаки тяжелой гипохромной анемии (цветной показатель ок. 0,5, снижение содержания гемоглобина до 20—50 г/л), к-рая начинает проявляться в конце первого года жизни. Количество эритроцитов уменьшено до 1—2 млн., резко выражены их морфол. изменения (анизо- и пойкилоцитоз, полихроматофилия, гипохромия, фрагментация, шизоцитоз, наличие мишеневидных эритроцитов, базофильная пунктация, нормобластоз). Мишеневидные эритроциты, характерные для всех видов Т., обладают повышенной осмотической резистентностью. Обычно отмечается снижение среднего объема эритроцитов и среднего содержания гемоглобина в одном эритроците. В сканирующем электронном микроскопе наблюдается большое число эритроцитов с измененной конфигурацией — капле- и колоколообразные и др. Для других ростков крови характерны лейкопения с лимфоцитозом, нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом влево при гемолитических кризах, панцитопения при гиперспленизме. Во время гемолитических кризов (см.) и после спленэктомии (см.) количество нормобластов в крови резко возрастает, выявляется высокий ретикулоцитоз, неадекватный степени гемолиза. В плазме крови повышено содержание железа (гиперсидеремия), в моче обнаруживается пигмент дипиррол. Признаками гемолиза являются повышение содержания неконъюгированного билирубина, а также уробилинурия и увеличение содержания стеркобилина в кале.

Большой бета-талассемии присущи осложнения — трофические язвы (см.), цирроз печени (см.), цирроз поджелудочной железы (иногда с симптомами сахарного диабета) вследствие развития во внутренних органах гемосидероза (см.), к-рый становится особенно выраженным в результате повторных трансфузий. Характерны задержка полового созревания, признаки полигландулярной недостаточности (см.) и мочекислого диатеза (см.), патол. переломы костей. Сопротивляемость понижена вследствие неполноценности функции Т- и В-лимфоцитов, возможно развитие пневмонии и сепсиса.

Промежуточная форма бета-талассемии характеризуется более доброкачественным течением, чем большая бета-талассемия. Признаки болезни проявляются в более позднем возрасте и выражены в меньшей степени. Анемия умеренная (гемоглобин 70—100 г/л при количестве эритроцитов 2 500 000—3 000 000). Выражены морфол. изменения эритроцитов. Спленомегалия в ряде случаев сочетается с гепатомегалией. Изменения сердечно-сосудистой системы и задержка роста при этой форме Т. не характерны. Внешний вид больных почти не изменен. Основными осложнениями являются гиперспленизм и поражение костной системы. Генетически эта группа больных разнообразна. К ней относятся, кроме гетерозиготных носителей по бета-талассемии, больные с нек-рыми гомозиготными формами, гемоглобинопатией Н, а также различные компаунды, в т. ч. больные гемоглобинозом SF (см. Серповидно-клеточная анемия).

Малая бета-талассемия характеризуется легкой гипохромной анемией и морфол. изменениями эритроцитов; осмотическая резистентность эритроцитов обычно повышена, уровень сывороточного железа в норме или слегка повышен.

Минимальная бета-талассемия (синдром Сильвестрони — Бьянко) протекает бессимптомно и обнаруживается случайно при биохимико-генетическом исследовании семей с геном бета-талассемии. Содержание гемоглобина и количество эритроцитов у таких больных в норме. Иногда отмечается небольшой эритроцитоз на фоне характерных морфол. изменений эритроцитов. Осмотическая резистентность эритроцитов повышена или нормальная; среднее содержание гемоглобина в одном эритроците может быть снижено.

Степень неэффективности эритроцитопоэза при всех гетерозиготных формах бета-талассемии (промежуточная, малая и минимальная) обычно небольшая. При интеркуррентных заболеваниях и беременности течение заболевания может значительно осложниться. Гетерозиготные формы бета-талассемии характеризуются увеличением содержания HbA2 (в среднем 5,1%, но не выше 10%); наряду с этим приблизительно у 20— 50% носителей гена отмечается небольшое (до 10%) увеличение HbF.

δβ-талассемия протекает доброкачественно. У гетерозиготных носителей δβ-талассемия отличается нормальным содержанием HbA2 и повышенным — HbF (до 20%); у гомозиготных носителей HbF может составлять до 100% при полном отсутствии других фракций гемоглобина — HbA и HbA2 (так наз. δβ°-талассемия). В эритроцитах HbF распределен неравномерно.

При так наз. немых вариантах гетерозиготной талассемии изменений со стороны гемоглобиновых фракций не отмечается, хотя клин, признаки болезни и морфол. изменения эритроцитов могут наблюдаться. Таких гетерозиготных носителей выявляют при обследовании семей, в к-рых обнаружены больные Т. различной степени тяжести.

Из альфа-талассемий клин, признаки имеет ее гетерозиготная форма — гемоглобинопатия Н; она представляет собой хрон. гемолитическую анемию средней тяжести. Спленомегалия при ней отмечается в 80% случаев, изменения в костной системе примерно у 1/3 больных, увеличена печень у 70% больных, гемосидероз внутренних органов отсутствует.

Уровень сывороточного железа чаще снижен. Содержание общего гемоглобина варьирует от 50 до 130 г/л. Относительно большое количество эритроцитов сочетается с низким показателем гематокрита вследствие уменьшения среднего объема клеток. Количественные эритроцитарные индексы значительно снижены. Характерны типичные для Т. морфол. изменения эритроцитов. Степень ретикулоцитоза варьирует. В большинстве эритроцитов обнаруживаются характерные включения HbH. При электрофорезе гемоглобина (pH 9,0) выявляется быстродвигающаяся фракция HbH, мигрирующая впереди HbA. Содержание HbH при pH 6,5 составляет от 10 до 30%. Иногда также выявляется Hb Bart’s (в пределах 4—7%). HbH нестабилен и функционально неполноценен. Анемия при этой форме Т. обостряется при интеркуррентных инфекциях и приеме лекарств-окислителей (сульфаниламиды и др.).

Гомозиготная альфа-талассемия (водянка плода с Hb Bart’s) проявляется гибелью плода. В СССР это заболевание не обнаружено.

Диагноз устанавливают на основании клин, картины, рентгенол. исследования (для большой бета-талассемии характерны мелкие участки остеопороза наряду с участками гипертрофии костей черепа — так наз. симптом щетки или ежика, а также поперечная исчерченность как трубчатых, так и плоских костей) и всего комплекса гематол. и биохим. исследований в сочетании с семейно-генетическим анализом — определение общего гемоглобина, количества эритроцитов и ретикулоцитов, показателя гематокрита, вычисление количественных эритроцитарных индексов, определение осмотической резистентности эритроцитов, их морфологии в мазке крови, выявление эритроцитарных включений при их суправитальной окраске, определение щелочеустойчивого гемоглобина биохимическим и цитохимическим методами, электрофорез гемоглобина на ацетат-целлюлозной пленке (pH 9,0 и 6,5) и в других средах с последующим количественным определением гемоглобиновых фракций, исследование биосинтеза полипептидных цепей гемоглобина in vitro с помощью меченых радиоактивных аминокислот.

Дифференциальную диагностику проводят с другими формами наследственных и приобретенных гемолитических анемий (микросфероци-тоз, структурные гемоглобинопатии и др.). Гетерозиготные гипохромные формы Т. чаще всего следует дифференцировать с железодефицитной анемией (см.), т. к. для обоих состояний характерны одинаковые признаки — гипохромия и микроцитоз.

Лечение

При большой бета-талассемии гемотрансфузии (переливание цельной крови или эритромассы) дают лишь временный эффект, кроме того, при них возрастает опасность гемосидероза. Доказана эффективность (продление жизни больн