Аторвастатин и уровень снижения холестерина

Классификация частоты развития побочных эффектов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ): очень часто (> 1/10), часто (> 1/100 до 1/10), нечасто (> 1/1000 до 1/10000 до
Со стороны нервной системы: часто — головная боль, астенический синдром; нечасто — головокружение, недомогание, сонливость, потеря или снижение памяти, парестезия, периферическая нейропатия, гиперестезия; редко — нарушения сна, включая бессонницу и «кошмарные» сновидения, эмоциональная лабильность, атаксия, паралич лицевого нерва, гиперкинезы, слабость, потеря сознания; неуточненная частота — депрессия.

Со стороны органов чувств: нечасто — шум в ушах; редко — амблиопия, сухость конъюнктивы, нарушение аккомодации, кровоизлияние в глаза, глаукома, паросмия, потеря вкусовых ощущений, извращение вкуса; очень редко — глухота.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко — боль в груди, ощущение сердцебиения, симптомы вазодилатации, мигрень, постуральная гипотензия, повышение артериального давления, флебит, аритмия, стенокардия, васкулит.

Со стороны системы кроветворения: нечасто — тромбоцитопения; редко — анемия, лимфаденопатия.

Со стороны дыхательной системы: часто — бронхит, ринит; нечасто — пневмония, диспноэ, бронхиальная астма, носовое кровотечение; неуточненная частота — интерстициальное заболевание легких (особенно при длительном применении). Со стороны пищеварительной системы: часто — тошнота, запоры или диарея, боль в животе, метеоризм; нечасто: рвота, анорексия или повышение аппетита, гепатит, панкреатит; редко — изжога, гастралгия, сухость слизистой оболочки полости рта, отрыжка, дисфагия, стоматит, эзофагит, глоссит, гастроэнтерит, печеночная колика, хейлит, язва двенадцатиперстной кишки, нарушение функции печени, ректальное кровотечение, мелена, кровоточивость десен, эрозивно-язвенные поражения слизистой оболочки полости рта, тенезмы, холестатическая желтуха.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто — ревматическая полимиалгия, миалгия, кривошея; нечасто — боль в спине, судороги мышц ног, миозит, миопатия, артралгия; редко — артрит, бурсит, мышечный гипертонус, тендосиновит, контрактуры суставов, припухлость суставов, тендопатия, рабдомиолиз; неуточненная частота — иммуноопосредованная некротизирующая миопатия.

Со стороны мочеполовой системы: часто — урогенитальные инфекции, периферические отеки; редко — дизурия (в т.ч. поллакиурия, никтурия, недержание мочи или задержка мочеиспускания, императивные позывы на мочеиспускание), нефрит, гематурия, вагинальное кровотечение, нефроуролитиаз, метроррагия, эпидидимит, снижение либидо, импотенция, нарушение эякуляции.

Со стороны кожных покровов: часто — алопеция, ксеродермия, повышенное потоотделение, экзема, себорея, экхимозы, петехии.

Аллергические реакции: нечасто — кожный зуд, кожная сыпь, мультиформная экссудативная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла); редко — контактный дерматит, крапивница, ангионевротический отек, отек лица, фотосенсибилизация; очень редко — анафилаксия.

Лабораторные показатели: нечасто — гипергликемия, гипогликемия, повышение сывороточной креатинфосфокиназы (КФК), щелочной фосфатазы, редко — альбуминурия, повышение концентрации гликозилированного гемоглобина, аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (АСТ).

Прочие: нечасто — увеличение массы тела, гинекомастия, мастодиния, обострение течения подагры; неуточненная частота — сахарный диабет частота развития зависит от наличия или отсутствия факторов риска (уровень глюкозы крови натощак > 5,6 ммоль/л, индекс массы тела (ИМТ) > 30 кг/м2, повышенная концентрация триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе).

Фармакологическая группа:
гиполипидемическое средство – ГМГ-КоА-редуктазы ингибитор.

Фармакодинамика:
Аторвастатин – селективный конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, ключевого фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглютарил-КоА в мевалонат — предшественника стероидов, включая холестерин. Синтетическое гиполипидемическое средство.

У пациентов с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемией аторвастатин снижает концентрации общего холестерина (ХС), холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП) и аполипопротеина В (апо-В), а также холестерина липопротеинов очень низкой плотности (ХС-ЛПОНП) и триглицеридов (ТГ), вызывает повышение концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП).

Аторвастатин снижает концентрацию ХС и ХС-ЛПНП в плазме крови, ингибируя ГМГ-КоА-редуктазу и синтез холестерина в печени и увеличивая число «печеночных» рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, что приводит к усилению захвата и катаболизма ХС-ЛПНП.

Аторвастатин уменьшает образование ХС-ЛПНП и число частиц ЛПНП, вызывает выраженное и стойкое повышение активности ЛПНП-рецепторов в сочетании с благоприятными качественными изменениями ЛПНП-частиц, а также снижает концентрацию ХС-ЛПНП у пациентов с гомозиготной наследственной семейной гиперхолестеринемией, устойчивой к терапии другими гиполипидемическими средствами.

Аторвастатин в дозах от 10 мг до 80 мг в сутки снижает концентрацию общего ХС на 30-46%, ХС-ЛПНП – на 41-61%, апо-В – на 34-50% и ТГ – на 14-33%. Результаты терапии сходны у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной гиперлипидемией, в том числе у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

У пациентов с изолированной гипертриглицеридемией аторвастатин снижает концентрацию общего холестерина, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПОНП, апо-В, ТГ и повышает концентрацию холестерина липопротеинов промежуточной плотности (ХС-ЛППП).

У пациентов с гиперлипопротеинемией типа IIа и IIb по классификации Фредриксона среднее значение повышения концентрации ХС-ЛПВП при лечении аторвастатином (в дозах 10-80 мг) по сравнению с исходным показателем составляет 5,1-8,7% и не зависит от дозы. Имеется значительное дозозависимое снижение величины соотношений: общий холестерин/ХС-ЛПВП и ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП на 29-44% и 37-55%, соответственно.

Аторвастатин в дозе 80 мг достоверно снижает риск развития ишемических осложнений и смертность на 16% после 16-недельного курса, а риск повторной госпитализации по поводу стенокардии, сопровождающейся признаками ишемии миокарда – на 26% (исследование уменьшения выраженности ишемии миокарда на фоне интенсивной гиполипидемической терапии (MIRACL)).

У пациентов с различными исходными концентрациями ХС-ЛПНП аторвастатин вызывает снижение риска ишемических осложнений и смертность (у пациентов с инфарктом миокарда без зубца Q и нестабильной стенокардией у мужчин, женщин и у пациентов в возрасте моложе и старше 65 лет).

Снижение концентрации в плазме крови ХС-ЛПНП лучше коррелирует с дозой аторвастатина, чем с его концентрацией в плазме крови. Дозу подбирают с учетом терапевтического эффекта (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Терапевтический эффект достигается через 2 недели после начала терапии, достигает максимума через 4 недели и сохраняется в течение всего периода терапии.

Профилактика сердечно-сосудистых осложнений
Аторвастатин в дозе 10 мг снижает фатальный и нефатальный инфаркты в сравнении с плацебо у пациентов с артериальной гипертензией и тремя и более факторами риска (Англо-Скандинавское исследование по оценке исхода сердечных заболеваний (ASCOTLLA)).

Аторвастатин в дозе 10 мг снижает риск развития следующих осложнений:
Коронарные осложнения (ишемическая болезнь сердца (ИБС) с летальным исходом и фатальный инфаркт миокарда (ИМ)) — 36% снижение риска
Общие сердечно-сосудистые осложнения и процедуры реваскуляризации — 20 % снижение риска
Общие сердечно-сосудистые осложнения — 29% снижение риска
Инсульт (фатальный и нефатальный) — 26% снижение риска

Сахарный диабет
У пациентов с сахарным диабетом терапия аторвастатином снижает риск развития следующих сердечно-сосудистых осложнений вне зависимости от пола, возраста пациента или исходной концентрации ХС-ЛПНП (исследование аторвастатина при сахарном диабете 2 типа (CARDS)):
Основные сердечно-сосудистые осложнения (фатальный и нефатальный ИМ, безболевая ишемия миокарда, летальный исход в результате обострения ИБС, нестабильная стенокардия, шунтирование коронарной артерии, чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика, процедуры реваскуляризации, инсульт) — 37% снижение риска
ИМ (фатальный и нефатальный ИМ, безболевая ишемия миокарда) — 42 % снижение риска
Инсульт (фатальный и нефатальный) — 48 % снижение риска

Атеросклероз
У пациентов с ИБС аторвастатин в дозе 80 мг в сутки приводит к уменьшению общего объема атеромы на 0,4% за 1,8 месяца терапии (исследование обратного развития коронарного атеросклероза на фоне интенсивной гиполипидемической терапии (REVERSAL)).

Повторный инсульт
Аторвастатин в дозе 80 мг в сутки уменьшает риск повторного фатального или нефатального инсульта у пациентов, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА) без ИБС в анамнезе (исследование по профилактике инсульта при интенсивном снижении концентрации холестерина (SPARCL)), на 16% по сравнению с плацебо. При этом значительно снижается риск основных сердечно-сосудистых осложнений и процедур реваскуляризации. Сокращение риска сердечно-сосудистых нарушений при терапии аторвастатином отмечается у всех групп пациентов, кроме той, куда вошли пациенты с первичным или повторным геморрагическим инсультом.

Вторичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений
У пациентов с ИБС аторвастатин в дозе 80 мг, по сравнению с 10 мг, достоверно снижает развитие следующих осложнений (по данным исследования TNT-лечение до достижения новых целевых концентраций липидов):
Сердечно-сосудистые осложнения (ИБС с летальным исходом и нефатальный ИМ) — 8,7% Аторвастатин (80 мг)
ИМ нефатальный, не связанный с процедурой — 4,9% Аторвастатин (80 мг)
Инсульт (фатальный и нефатальный) — 2,3 % Аторвастатин (80 мг)
Госпитализация по поводу застойной сердечной недостаточности — 2,4 % Аторвастатин (80 мг)
Шунтирование коронарной артерии или другие процедуры реваскуляризации — 13,4 % Аторвастатин (80 мг)
Документированная стенокардия — 10,9 % Аторвастатин (80 мг)

Фармакокинетика:
Всасывание
Аторвастатин быстро всасывается после приема внутрь. Время достижения его максимальной концентрации в плазме крови (ТСmax) составляет 1-2 часа. У женщин максимальная концентрация аторвастатина (Сmax) на 20% выше, а площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) – на 10% ниже, чем у мужчин. Степень всасывания и концентрация в плазме крови повышаются пропорционально дозе. Биодоступность аторвастатина в форме таблеток составляет 95-99% по сравнению с аторвастатином в виде раствора.

Абсолютная биодоступность – около 14%, а системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы – около 30%. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным метаболизмом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и/или при «первичном прохождении» через печень. Прием пищи несколько снижает скорость и степень абсорбции аторвастатина (на 25% и 9%, соответственно), однако снижение холестерина-ЛПНП сходно с таковым при приеме аторвастатина натощак. Несмотря на то, что после приема аторвастатина в вечернее время его концентрация в плазме крови ниже (Сmах и AUC, примерно, на 30%), чем после приема в утреннее время, снижение уровня холестерина ЛПНП не зависит от времени суток, в которое принимают препарат.

Распределение
Средний объем распределения аторвастатина составляет около 381 л, связь с белками плазмы крови не менее 98%. Отношение содержания в эритроцитах/плазме крови составляет около 0,25, то есть аторвастатин плохо проникает в эритроциты.

Метаболизм
Аторвастатин в значительной степени метаболизируется с образованием орто- и парагидроксилированных производных и различных продуктов бета-окисления. In vitro орто- и парагидроксилированные производные метаболиты оказывают ингибирующее действие на ГМГ-КоА-редуктазу, сопоставимое с таковым аторвастатина. Примерно 70% снижения активности ГМГ-КоА-редуктазы происходит за счет активных циркулирующих метаболитов. Результаты исследований in vitro дают основания предположить, что изофермент CYP3A4 печени играет важную роль в метаболизме аторвастатина. В пользу этого факта свидетельствуют повышение концентрации аторвастатина в плазме крови при одновременном приеме эритромицина, который является ингибитором этого изофермента.

Исследования in vitro также показали, что аторвастатин является слабым ингибитором изофермента CYP3A4. Аторвастатин не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию в плазме крови терфенадина, который метаболизируется, главным образом, изоферментом CYP3A4, поэтому его существенное влияние на фармакокинетику других субстратов изофермента CYP3A4 маловероятно (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Выведение
Аторвастатин и его метаболиты выводятся, главным образом, с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма (аторвастатин не подвергается выраженной кишечно-печеночной рециркуляции). Период полувыведения (T1/2) аторвастатина составляет около 14 часов, при этом ингибирующий эффект препарата в отношении ГМГ-КоА-редуктазы примерно на 70% определяется активностью циркулирующих метаболитов и сохраняется около 20-30 часов благодаря их наличию. После приема внутрь в моче обнаруживается менее 2% от принятой дозы препарата. Не выводится в ходе гемодиализа, так как аторвастатин в значительной степени связывается с белками плазмы крови.

Особые группы пациентов
Пожилые пациенты
Концентрация аторвастатина в плазме крови пациентов старше 65 лет выше (Сmах примерно на 40%, AUC примерно на 30%), чем у взрослых пациентов молодого возраста, однако существенных различий в гиполипидемической эффективности препарата при терапии у пожилых пациентов по сравнению с общей популяцией не выявлено.

Дети
В 8-недельном открытом исследовании дети (в возрасте 6-17 лет) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией и исходной концентрацией холестерина-ЛПНП >4 ммоль/л получали терапию аторвастатином в виде жевательных таблеток 5 мг или 10 мг или таблеток, покрытых оболочкой в дозе 10 мг или 20 мг один раз в сутки, соответственно. Единственная значительная ковариата в фармакокинетической модели популяции, получающей аторвастатин, была масса тела. Кажущийся клиренс аторвастатина у детей не отличался от такового у взрослых пациентов при аллометрическом измерении по массе тела. В диапазоне действия аторвастатина и о-гидроксиаторвастатина отмечалось последовательное снижение холестерина-ЛПНП и холестерина.

Пациенты мужского и женского пола
У женщин Сmах на 20% выше, а AUC – на 10% ниже, чем у мужчин. Данные различия клинически незначимы, в целом не отмечается клинически значимых различий между мужчинами и женщинами в воздействии на показатели липидного обмена.

Недостаточность функции почек
Нарушение функции почек не влияет на концентрацию аторвастатина в плазме крови или его влияние на показатели липидного обмена, в связи с этим изменение дозы у пациентов с нарушением функции почек не требуется (см. раздел «Способ применения и дозы»). Исследований применения аторвастатина у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности не проводилось. Аторвастатин выводится в ходе гемодиализа вследствие интенсивного связывания с белками крови.

Недостаточность функции печени
Концентрация аторвастатина значительно повышается (Сmах примерно в 16 раз, AUC примерно в 11 раз) у пациентов с алкогольным циррозом печени (класс В по классификации Чайлд-Пью) (см. раздел «Противопоказания»).

Печеночный захват всех ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, включая аторвастатин, происходит с участием транспортера ОАТР1В1. У пациентов с генетическим полиморфизмом SLCO1B1 имеется риск повышения экспозиции аторвастатина, что может привести к повышению риска рабдомиолиза. Полиморфизм гена, кодирующего ОАТР1В1 (SLCO1B1 с.521СС) связан с повышением экспозиции (AUC) аторвастатина в 2,4 раза по сравнению с пациентами без такого генотипического изменения (с.521ТТ). Нарушение захвата аторвастатина печенью, связанное с генетическими нарушениями, также может наблюдаться у таких пациентов. Возможные последствия в отношении эффективности неизвестны.

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику аторвастатина
1. Циклоспорин 5,2 мг/кг/ сут, постоянная доза — 10 мг один раз в сутки, в течение 28 дней:
— Изменение AUC& повышение 8,7
— Изменение Cmax & повышение 10,7
2. Типранавир 500 мг 2 раза в сутки/ритонавир 200 мг 2 раза в сутки, в течение 7 дней — 10 мг, однократно:
— Изменение AUC& повышение 9,4
— Изменение Cmax & повышение 8,6
3. Телапревир 750 мг каждые 8 ч, в течение 10 дней — 20 мг, однократно:
— Изменение AUC& повышение 7,88
— Изменение Cmax & повышение 10,6
4. Боцепревир 800 мг 3 раза в сутки, в течение 7 дней — 40 мг, однократно:
— Изменение AUC& повышение 2,30
— Изменение Cmax & повышение 2,66
5. Лопинавир 400 мг 2 раза в сутки/ ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, в течение 14 дней — 20 мг один раз в сутки, в течение 4 дней:
— Изменение AUC& повышение 5,9
— Изменение Cmax & повышение 4,7
6. ‡ Саквинавир 400 мг 2 раза в сутки/ ритонавир 400 мг 2 раза в сутки, в течение 15 дней — 40 мг один раз в сутки, в течение 4 дней:
— Изменение AUC& повышение 3,9
— Изменение Cmax & повышение 4,3
7. Кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки, в течение 9 дней — 80 мг один раз всутки, в течение 8 дней:
— Изменение AUC& повышение 4,4
— Изменение Cmax & повышение 5,4
8. Дарунавир 300 мг 2 раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, в течение 9 дней — 10 мг один раз в сутки, в течение 4 дней:
— Изменение AUC& повышение 3,4
— Изменение Cmax & повышение 2,25
9. Итраконазол 200 мг один раз в сутки, в течение 4 дней — 40 мг, однократно:
— Изменение AUC& повышение 3,3
— Изменение Cmax & повышение 20%
10. Фосампренавир 700 мг два раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, в течение 14 дней — 10 мг один раз в сутки, в течение 4 дней:
— Изменение AUC& повышение 2,53
— Изменение Cmax & повышение 2,84
11. Фосампренавир 1400 мг 2 раза в сутки, в течение 14 дней — 10 мг один раз в сутки, в течение
4 дней:
— Изменение AUC& повышение 2,3
— Изменение Cmax & повышение 4,04
12. Нелфинавир 1250 мг 2 раза в сутки, в течение 14 дней — 10 мг один раз в сутки, в течение
28 дней:
— Изменение AUC& повышение 0,74
— Изменение Cmax & повышение 2,2
13. Грейпфрутовый сок, 240 мл один раз в сутки* — 40 мг, однократно:
— Изменение AUC& повышение 0,37
— Изменение Cmax & повышение 0,16
14. Дилтиазем 240 мг один раз в сутки, в течение 28 дней — 40 мг, однократно:
— Изменение AUC& повышение 0,51
— Изменение Cmax & повышение 0
15. Эритромицин 500 мг 4 раза в сутки, в течение 7 дней — 10 мг, однократно:
— Изменение AUC& повышение 0,33
— Изменение Cmax & повышение 0,38
16. Амлодипин 10 мг, однократно — 80 мг, однократно:
— Изменение AUC& повышение 0,15
— Изменение Cmax & понижение 0,12
17. Циметидин 300 мг 4 раза в сутки, в течение 2 недель — 10 мг один раз в сутки, в течение 2
недель:
— Изменение AUC& понижение 0,001
— Изменение Cmax & понижение 0,11
18. Колестипол 10 мг 2 раза в сутки, в течение 28 недель — 40 мг один раз в сутки, в течение
28 недель:
— Изменение AUC& Не установлено — Изменение Cmax & понижение 0,26 **
19. Маалокс TC® 30 мл один раз в сутки, в течение 17 дней — 10 мг один раз в сутки, в течение 15 дней:
— Изменение AUC& понижение 0,33
— Изменение Cmax & понижение 0,34
20. Эфавиренз 600 мг один раз в сутки, в течение 14 дней — 10 мг, в течение 3 дней — Изменение AUC& понижение 0,41
— Изменение Cmax & понижение 0,01
21. Рифампицин 600 мг один раз в сутки, в течение 7 дней (одновременное применение) † — 40 мг, однократно:
— Изменение AUC& повышение 0,30
— Изменение Cmax & понижение 2,7
22. Рифампицин 600 мг один раз в сутки, в течение 5 дней (раздельный прием) † — 40 мг, однократно:
— Изменение AUC& понижение 0,80
— Изменение Cmax & понижение 0,40
23. Гемфиброзил 600 мг 2 раза в сутки, в течение 7 дней — 40 мг, однократно:
— Изменение AUC& повышение 0,35
— Изменение Cmax & понижение менее 1 %
24. Фенофибрат 160 мг один раз в сутки, в течение 7 дней — 40 мг, однократно:
— Изменение AUC& повышение 0,03
— Изменение Cmax & повышение 0,02

& коэффициент изменения [(I-B)/B], где I = фармакокинетические значения во время взаимодействия и B = фармакокинетические значения в норме;* При значительном потреблении грейпфрутового сока (> 750 мл – 1,2 л в сутки) отмечали большее увеличение AUC (до 1,5 раз) и/или Cmax (до 0,71 раз);** Образец был взят однократно через 8-16 часов после приема препарата;† Так как рифампицин обладает двойным механизмом взаимодействия, рекомендуется вводить аторвастатин и рифампицин одновременно. Более поздний прием аторвастатина после рифампицина связан со значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме крови.

‡ Дозы саквинавира и ритонавира, применявшиеся в данном исследовании отличаются от дозировок, которые используются в клинической практике. Следует учитывать, что повышение экспозиции аторвастатина при клиническом применении скорее всего выше, чем наблюдаемое в данном исследовании. В связи с этим следует применять наиболее низкую дозу аторвастатина.

Влияние аторвастатина на фармакокинетику других лекарственных средств
1. 80 мг один раз в сутки, в течение 15 дней — Антипирин, 600 мг, однократно:
— Изменение AUC& повышение 0,3
— Изменение Cmax & понижение 0,11
2. 80 мг один раз в сутки, в течение 14 дней — Дигоксин 0,25 мг один раз в сутки, в течение 20 дней:
— Изменение AUC& повышение 0,15
— Изменение Cmax & повышение 0,20
3. 40 мг один раз в сутки, в течение 22 дней — Пероральные контрацептивы один раз в сутки, в течение 2 месяцев норэтиндрон 1 мг — Изменение AUC& повышение 0,28
— Изменение Cmax & повышение 0,23
этинилэстрадиол 35 мкг — Изменение AUC& повышение 0,19
— Изменение Cmax & повышение 0,30
4. 10 мг, однократно — Типранавир 500 мг 2 раза в сутки/ ритонавир 200 мг 2 раза в сутки, в течение 7 дней:
— Изменение AUC& Не меняется — Изменение Cmax & Не меняется
5. 10 мг один раз в сутки, в течение 4 дней — Фосампренавир 1400 мг 2 раза в сутки, в течение
14 дней:
— Изменение AUC& понижается 0,27
— Изменение Cmax & понижается 0,18
6. 10 мг один раз в сутки, в течение 4 дней — Фосампренавир 700 мг 2 раза в сутки/ритонавир
100 мг 2 раза в сутки, в течение 14 дней:
— Изменение AUC& Не меняется — Изменение Cmax & Не меняется & коэффициент изменения [(I-B)/B], где I = фармакокинетические значения во время взаимодействия и B = фармакокинетические значения в норме;