Белки переносчики эфиров холестерина

Прием ингибитора белка-переносчика эфиров холестерина далцетрапиба у больных с острым коронарным синдромом не приводит к снижению риска развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний: результаты рандомизированного исследования dal-OUTCOMES

У больных с недавно перенесенным острым коронарным синдромом прием ингибитора белка-переносчика эфиров холестерина далцетрапиба по сравнению с плацебо приводит к увеличению концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности в крови, но не сопровождается снижением риска развития повторных осложнений сердечно-сосудистых заболеваний.

Предпосылки к проведению исследования

Липопротеины высокой плотности участвуют в процессе обратного транспорта холестерина липопротеинов высокой плотности из клеток и могут играть дополнительную роль в предупреждении развития атеросклероза и тромбоза. Наличие обратной связи между концентрацией холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) и частотой развития осложнений ишемической болезни сердца было установлено в ходе выполнения обсервационных исследований. О наличии такой связи позволяли предположить и результаты большинства вторичных анализов РКИ и мета-анализов клинических исследований по оценке эффективности приема статинов у лиц с высоким риском развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), а также у больных с хроническими ССЗ и недавно перенесенным острым коронарным синдромом (ОКС).

Однако оставалось неуточненным, приводят ли фармакологические вмешательства, направленные на увеличение концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности, к снижению риска развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний. Более того, высказывалось мнение о том, что изменение концентрации ХС ЛПВП может не отражать физиологические функции холестерина липопротеинов высокой плотности.

Известно, что белок-переносчик эфиров холестерина (БПЭХ) участвует в переносе эфира холестерина в атерогенные частицы липопротеинов, содержащие аполипопротеин В, к которым относятся липопротеины низкой плотности (ЛПНП). Результаты многих, но не всех, исследований свидетельствовали о том, что генетический полиморфизм, обусловливающий более низкую массу или активность белка-переносчика эфиров холестерина, сопровождается более высокой концентрацией холестерина липопротеинов высокой плотности, а также более низкой концентрацией холестерина липопротеинов низкой плотности в крови и менее высоким риском развития ишемической болезни сердца. Такие данные стали основанием для разработки лекарственных препаратов, относящихся к классу ингибиторов белка-переносчика эфиров холестерина, применение которых, как предполагалось, может привести к снижению риска развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний.

Торцетрапиб был первым ингибитором белка-переносчика эфиров холестерина, эффекты применения которого оценивались в ходе выполнения клинического испытания 3-й фазы ILLUMINATE (Investigation of Lipid Level Management to Understand its Impact in Atherosclerotic Events) [1]. Результаты этого РКИ свидетельствовали о том, что применение торцетрапиба у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями приводило к увеличению уровня холестерина липопротеинов высокой плотности примерно на 70%, а также к снижению концентрации холестерина липопротеинов низкой плотности на 25%, но сопровождалось увеличением частоты развития осложнений и смертности, которое связывали с повышением концентрации альдостерона в крови и повышением артериального давления (АД).

В ходе выполнения клинических испытаний 2-й фазы было установлено, что применение далцетрапиба приводит к увеличению концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности примерно на 30% в отсутствие статистически значимого влияния на концентрацию холестерина липопротеинов низкой плотности, уровень артериального давления или уровень циркулирующих в крови нейрогормонов [2,3].

Цель исследования

Оценить эффективность приема далцетрапиба по сравнению с плацебо на риск развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний у больных, которые недавно перенесли острый коронарный синдром.

Структура исследования

Международное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование; медиана продолжительности наблюдения 31 мес.

Больные

В исследование включались больные 45 лет или старше, которые были госпитализированы по поводу острого коронарного синдрома, сопровождавшегося повышением уровня кардиоспецифических биомаркеров, а также развитием клинических симптомов ишемии миокарда и изменениями на электрокардиограмме ишемического характера или уменьшением объема жизнеспособного миокарда по данным методов визуализации и дополнительными признаками обструктивного поражения коронарных артерий. Определенная исходная концентрация холестерина липопротеинов низкой плотности не была критерием исключения из исследования, но в исследование не включали больных с концентрацией триглицеридов в крови 4,5 ммоль/л или более.

Вмешательство

Все больные, включенные в исследование, в течение 4—12 недель вводного периода с использованием простого слепого метода принимали плацебо для оценки соблюдения предписанного режима терапии, а также для подтверждения отсутствия критериев исключения и стабилизации метаболических показателей после перенесенного острого коронарного синдрома. После завершения вводного периода, но не позднее, чем через 12 недель после ОКС, больных в соотношении 1:1 распределяли в группу приема далцетрапиба (группа далцетрапиба) по 600 мг в день или плацебо (группа плацебо). Применяли стратификационную рандомизацию с учетом страны и уровня кардиоспецифических биомаркеров в крови (повышенного или не повышенного уровня) в момент развития острого коронарного синдрома.

Критерии оценки/Клинические исходы

Основной: комбинированный показатель смертности от осложнений ишемической болезни сердца, а также частоты развития таких несмертельных осложнений ИБС, как инфаркт миокарда, госпитализация по поводу нестабильной стенокардии при наличии признаков острой ишемии миокарда или остановка кровообращения с успешной реанимацией, и частоты развития ишемического инсульта.
Дополнительные показатели эффективности: компоненты основного показателя; частота выполнения незапланированной реваскуляризации миокарда (за исключением случаев выполнения реваскуляризации по поводу рестенозов в участках коронарных артерий, в которых ранее выполнялось вмешательство); общая смертность и изменения концентрации липопротеинов и маркеров воспаления в крови.

Основные результаты

В период с апреля 2008 г. по июль 2010 г. в целом в исследование был включен 15 871 больной: в группу далцетрапиба и группу плацебо 7938 и 7933 больных соответственно. Большинство больных в обеих группах принимали аспирин, статины, тиенопиридиновые антиагреганты, β-блокаторы и ингибиторы аниотензинпревращающего фермента или блокаторы рецепторов ангиотензина II, а также им была выполнена реваскуляризация миокарда в период между развитием острого коронарного синдрома и рандомизированного распределения в группы вмешательства. Средняя исходная концентрация холестерина липопротеинов низкой плотности в целом достигала 2 ммоль/л (причем у 86% больных концентрация холестерина липопротеинов низкой плотности составляла 2,6 ммоль/л), а средняя концентрация холестерина липопротеинов высокой плотности — 1,1 ммоль/л.

После выполнения второго запланированного анализа данных, в который было включено 1135 неблагоприятных клинических исходов, учитывавшихся в основном показателе (71% от запланированного числа таких исходов), члены независимого комитета по наблюдению за данными и безопасностью приняли решение о досрочном прекращении исследования в связи с отсутствием эффекта от применения исследуемого препарата в соответствии с заранее принятыми критериями.

В ходе выполнения исследования концентрация холестерина липопротеинов высокой плотности в крови в группе далцетрапиба и группе плацебо повысилась на 11 и 40% соответственно. Прием далцетрапиба оказывал минимальное влияние на концентрацию холестерина липопротеинов высокой плотности. Концентрация триглицеридов в группе далцетрапиба и группе плацебо увеличивалась на 10 и 17% соответственно.

Исходная медиана концентрации С-реактивного белка в крови в обеих группах была одинаковой и достигала 1,5 мг/л, а через 3 месяца после рандомизации в группе далцетрапиба и группе плацебо она составляла 1,6 и 1,4 мг/л соответственно (различие достигало 18% по результатам дисперсионного анализа, выполненного после перевода данных в логарифмическую форму; p<0,001).

В целом прием далцетрапиба хорошо переносился больными. Однако средний уровень систолического артериального давления был примерно на 0,6 мм рт.ст. выше в группе далцетрапиба по сравнению с группой плацебо (p<0,001). Не отмечено статистически значимых различий между группами по уровню диастолического артериального давления, частоте сердечных сокращений, концентрации в крови альдостерона, калия и бикарбоната, а также числу назначенных антигипертензивных препаратов.

В группе далцетрапиба по сравнению с группой плацебо чаще сообщалось о развитии артериальной гипертонии как побочном или тяжелом побочном эффекте. Развитие диареи чаще отмечалось в группе далцетрапиба по сравнению с группой плацебо (у 563 и 358 больных соответственно), что становилось причиной стойкого прекращения приема исследуемого препарата у 1,4 и 0,3% больных соответственно. Кроме того, у большего числа больных в группе далцетрапиба по сравнению с группой плацебо отмечалась бессонница (у 169 и 133 больных соответственно). Не отмечено статистически значимых различий между группами по частоте впервые диагностированного рака или инфекций или смерти от таких причин. Прием далцетрапиба не оказывал статистически значимого влияния на функцию печени или почек, а также на концентрацию креатинфосфокиназы в крови.

Вывод

У больных с недавно перенесенным острым коронарным синдромом прием ингибитора белка-переносчика эфиров холестерина далцетрапиба по сравнению с плацебо приводит к увеличению концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности в крови, но не сопровождается снижением риска развития повторных осложнений сердечно-сосудистых заболеваний.

Комментарий

Результаты исследования 3-й фазы dal-OUTCOMES, в ходе которого оценивалась эффективность экспериментального препарата далцетрапиба, относящегося к классу ингибиторов белка-переносчика эфиров холестерина, были представлены на ежегодной научной сессии Американской ассоциации кардиологов 2012 г. и одновременно опубликованы в журнале New England Journal of Medicine.

Исследование dal-OUTCOMES было прекращено досрочно после получения результатов промежуточного анализа, которые свидетельствовали об отсутствии снижения риска развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний при приеме далцетрапиба по сравнению с плацебо, несмотря на увеличение концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности почти на 30%. По мнению некоторых экспертов, одной из причин отрицательных результатов исследования могло стать небольшое, но клинически значимое повышение уровня систолического артериального давления [4].

Далцетрапиб стал вторым препаратом, относящимся к классу ингибиторов белка-переносчика эфиров холестерина, который, по образному выражению журналистов, оказался «на обочине доказательной кардиологии», несмотря на имевшиеся предположения о том, что увеличение концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности в крови приведет к снижению частоты развития неблагоприятных клинических исходов.

Следует напомнить, что в 2005 г. компания Pfizer досрочно прекратила исследование ILLUMINATE (Investigation of Lipid Level Management to Understand its Impact in Atherosclerotic Events) [1] по оценке эффективности применения ингибитора белка-переносчика эфиров холестерина торцетрапиба после получения данных о том, что применение этого препарата по сравнению с плацебо приводит к увеличению частоты развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний и смертности от таких осложнений.

Эффекты двух других препаратов, относящихся к этому классу — эвацетрапиба (Lilly, Индианаполис, штат Индиана, США) и анацетрапиба (Merc, Уайтхауз стейшн, штат Нью Джерси, США) в настоящее время продолжают изучаться в ходе выполнения крупных исследований 3-й фазы по оценке влияние приема таких препаратов на риск развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний и смерти от них. Неизвестно, повлияет ли опубликование отрицательных результатов исследования dal-OUTCOMES на мнение об обоснованности продолжения РКИ эвацетрапиба и анацетрапиба.

По мнению экспертов, повышение артериального давления может быть эффектом, характерным для всех препаратов, относящихся к классу ингибиторов белка-переносчика эфиров холестерина, но предварительные данные о результатах изучения анацетрапиба и эвацетрапиба свидетельствуют об отсутствии такого эффекта. Следует отметить, что эти два ингибитора белка-переносчика эфиров холестерина существенно отличаются от других представителей класса ингибиторов БПЭХ. В частности, применение анацетрапиба и эвацетрапиба приводит к достаточно выраженному снижению концентрации холестерина липопротеинов низкой плотности, снижению концентрации холестерина липопротеинов очень низкой плотности, а также более выраженному повышению концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности по сравнению с приемом далцетрапиба.

В ходе выполнения исследования DEFINE прием анацетрапиба приводил к снижению концентрации холестерина липопротеинов низкой плотности на 36% и повышению уровня холестерина липопротеинов высокой плотности на 138% у больных с ишемической болезнью сердца, которые принимают статины. Данные о применении эвацетрапиба также свидетельствовали о его сходной мощности, которая проявлялась в снижении концентрации холестерина липопротеинов низкой плотности на 52% при добавлении к терапии статином, а также к увеличению уровня холестерина липопротеинов высокой плотности на 129%.

При обсуждении причин неэффективности применения далцетрапиба в исследовании dal-OUTCOMES сами авторы исследования отмечают отсутствие влияния на концентрацию холестерина липопротеинов низкой плотности.

Следует отметить важность выполнения именно крупных исследований 3-й фазы, каким было исследование dal-OUTCOMES, для того, чтобы выявить небольшие, но клинически значимые побочные эффекты, которые определяют мнение об истинной безопасности использования любого препарата [4]. Следует отметить, что в ходе выполнения исследования 2-й фазы не было отмечено влияния приема далцетрапиба на уровень артериального давления, в то время как его применение в ходе выполнения исследования dal-OUTCOMES сопровождалось статистически значимым повышением систолического АД на 0,6 мм рт.ст.

Таким образом, тот факт, что прием анацетрапиба и эвацетрапиба в ходе выполнения исследований, включавших 1000 или 1500 больных, не приводил к повышению артериального давления, не означает, что в ходе выполнения исследований 3-й фазы применение таких препаратов не будет влиять на уровень АД подобно влиянию на уровень артериального давления приема далцетрапиба в исследовании dal-OUTCOMES.

Следует также отметить, что лишь умеренное увеличение концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности на 30% могло быть недостаточным для изменения прогноза больных, у которых применялся оптимальный режим приема статинов и других препаратов, влияющих на риск развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний. В целом такое предположение подтверждается результатами исследования AIM-HIGH (Atherothrombosis Intervention in Metabolic Syndrome with Low HDL/High Triglycerides: Impact on Global Health Outcomes) [5], в ходе которого небольшое увеличение концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности на 15% за счет приема никотиновой кислоты не приводило к снижению частоты развития неблагоприятных клинических исходов. Кроме того, нельзя исключить, что подавление белка-переносчика эфиров холестерина может приводить к образованию форм липопротеинов высокой плотности, которые утрачивают функциональную активность и не могут осуществлять обратный транспорт холестерина.

Нельзя также исключить, что на фоне применения лекарственных средств, относящихся к другим классам (в частности, статинов, двухкомпонентной антиагрегантной терапии, β-блокаторов), которые эффективно снижают риск развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний за счет коррекции других факторов риска, применение препаратов, которые изменяют концентрацию холестерина липопротеинов высокой плотности могут в принципе не влиять на риск развития осложнений ССЗ.

Следует отметить, что даже в подгруппе больных, включенных в исследование dal-OUTCOMES, у которых было достигнуто увеличение концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности более 1,81 ммоль/л (около 10% участников исследования), не было отмечено отчетливого снижения риска развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний по сравнению с больными, у которых концентрация холестерина липопротеинов высокой плотности изменялась в меньшей степени.

Более определенный ответ о перспективах применения других препаратов, относящихся к классу ингибиторов БПЭХ, возможно, будет получен через несколько лет, после завершения указанных ранее крупных РКИ эвацетрабиба и анацетрапиба [4].

Источник: Schwartz G.G., Olsson A.G., Abt M., et al. Effects of Dalcetrapib in Patients with a Recent Acute Coronary Syndrome. N Engl J Med 2012. DOI: 10.1056/NEJMoa1206797

Литература

1. Barter P.J., Caulfield M., Eriksson M., et al. Effects of torcetrapib in patients at high risk for coronary events. N Engl J Med 2007;357:2109—2122.
2. Lüscher T.F., Taddei S., Kaski J.C., et al. Vascular effects and safety of dalcetrapib in patients with or at risk of coronary heart disease: the dal-VESSEL randomized clinical trial. Eur Heart J 2012;33:857—865.
3. Stein E.A., Stroes E.S., Steiner G., et al. Safety and tolerability of dalcetrapib. Am J Cardiol 2009;104:82—91.
4. O’Riordan M. dal-OUTCOMES: Wrestling with why the CETP inhibitor failed to reduce outcomes. Available at: www.theheart.org/article/1470569.do.
5. Boden W.E., Probstfield J.L, Anderson T., et al. Niacin in Patients with Low HDL Cholesterol Levels Receiving Intensive Statin Therapy. N Engl J Med 2011;365:2255—2267.