Биологически активные производные холестерина

К
производным холестерина относятся
стероидные гормоны и жёлчные кислоты.

Холестерин,
который находится в организме человека,
подвержен окислению. Так он преобразуется
во всевозможные стероидные соединения.
Примерно 70% имеющегося в организме
свободного холестерина уходит на это
процесс. Желчные кислоты синтезируются
в печени, а затем хранятся и концентрируются
в желчном пузыре. При необходимости они
направляются в тонкий кишечник. Самой
значимой в организме является холевая
кислота. Еще есть дезоксихолевая,
хенодезоксихолевая и литохолевая.
Некоторые из них присутствуют в желчи
в виде солей. Эти производные холестерина
являются основными компонентами желчи.
В них растворяются диетические липиды.
Кроме того и сами они являются конечными
продуктами распада этого вещества.

Производными
холестерина являются 5 основных классов
стероидных гормонов: прогестины,
глюкокортикоиды, минералокортикоиды,
андрогены и эстрогены. Эти гормоны
являются мощными веществами, регулирующими
основные функции в организме. Прогестерон
и прогестаген подготавливает матку к
имплантации яйцеклетки. Для нормального
протекания беременности необходим
прогестерон. Андрогены определяют
вторичные мужские половые признаки, а
эстрогены – женские. Глюкокортикоиды
участвуют в образовании гликогена,
подавляют воспалительные реакции.
Минералокортикоиды воздействуют на
почки, что приводит к увеличению потока
крови и артериального давления.

Холестерин
является предшественником витамина D,
который играет важную роль в контроле
метаболизма кальция и фосфора.

Вопрос 21 Биологическая роль вторичных мессенджеров при передаче гормонального сигнала

Общим
фундаментальным механизмом, посредством
которого реализуются биологические
эффекты «вторичных» мессенджеров внутри
клетки, является процесс фосфорилирования
– дефосфорилирования белков при участии
широкого разнообразия протеинкиназ,
катализирующих транспорт концевой
группы от АТФ на ОН-группы серина
итреонина, а в ряде случаев – тирозина
белков-мишеней. Процесс фосфорилирования
представляет собой важнейшую
посттрансляционную химическую модификацию
белковых молекул, коренным образом
изменяющую как их структуру, так и
функции. В частности, он вызывает
изменение структурных свойств (ассоциацию
или диссоциациюсоставляющих субъединиц),
активирование или ингибирование их
каталитических свойств, в конечном
итоге определяя скорость химических
реакций и в целом функциональную
активность клеток.

22.
Стероидные гормоны. Механизм и бла бла
бла

В
отличие от пептидных, стероидные гормоны
легко проникают через плазматическую
мембрану клеток и взаимодействуют со
своими рецепторами в цитоплазме и/или
ядре клетки-мишени. Некоторые рецепторы
стероидных гормонов — онкопротеины
(например, erbA). Все рецепторы стероидных
гормонов имеют ДНК-связывающий участок.
Другими словами, рецепторы стероидных
гормонов — факторы транскрипции.
Конечный эффект взаимодействия
стероидного гормона и его рецептора
состоит в изменении спектра транскрибируемых
генов. Таким образом, результат действия
стероидных гормонов на клетку-мишень
— индукция синтеза конкретных белков,
что фундаментально изменяет метаболизм
как клетки-мишени, так и множества других
клеток организма. Синтезируемые под
влиянием стероидных гормонов белки
могут и сами быть гормонами или другими
важными для функционирования клетки
молекулами, например ферментами. После
высвобождения из эндокринной клетки
стероидные гормоны попадают в кровь,
где около 95% гормонов связывается со
специфическими транспортными белками
(транскортинами, связывающими тестостерон
белками, различными альбуминами и
глобулинами). Рецепторы стероидных
гормонов причисляют к обширной группе
ядерных рецепторов, куда также относят
рецепторы ретиноидов, витамина D3,
трийодтиронина. После поступления в
клетки-мишени молекулы стероидного
гормона могут вызвать ответ только в
том случае, если в клетке есть специфические
внутриклеточные рецепторы для этого
гормона. Так, эстрогеновые рецепторы
обнаруживают в клетках-мишенях матки,
молочной железы и мозга. Клетки волосяных
фолликулов кожи лица и эректильная
ткань полового члена содержат андрогеновые
рецепторы. Глюкокортикоидные рецепторы
обнаруживают практически во всех
клетках. В клетке-мишени каждый из
основных классов половых стероидных
гормонов (андрогены, эстрогены, прогестины)
индуцирует развитие цепи событий,
которая включает (I) связывание стероида
с его рецептором; (И) аллостерические
конформационные изменения структуры
рецептора, переводящие рецептор из
неактивной формы в активную; (III) связывание
стероид-рецепторного комплекса с
регуляторными элементами ДНК; (IV)
транскрипцию и синтез новых молекул
м-РНК; (V) трансляцию м-РНК и синтез новых
белков. При транскрипции РНК-полимераза
II присоединяется к промотору —
специфическому сайту молекулы ДНК, с
которого начинается синтез полимера.
РНК-полимераза II раскручивает участок
двойной спирали ДНК, обнажая матрицу
для комплементарного спаривания
оснований. Когда РНК-полимераза встречает
сигнал терминации транскрипции, синтез
полимера прекращается. Большинство
фармакологических и физиологических
знаний о механизме действия стероидных
гормонов было получено на основании
исследований стероидных рецепторов.
Эффективность действия стероидных
гормонов зависит от аффинности рецептора
для гормона или его фармакологического
аналога, а также от эффективности
аллостерически активированного комплекса
гормон—рецептор в регуляции транскрипции.

23.
механизм действия белковых гормонов….

Механизмы
действия пептидных, белковых гормонов
и катехоламинов. Лиганд. Молекулу гормона
обычно называют первичным посредником
регуляторного эффекта, или лигандом.
Молекулы большинства гормонов связываются
со специфическими для них рецепторами
плазматических мембран клеток мишеней,
образуя лиганд-рецепторный комплекс.
Для пептидных, белковых гормонов и
катехоламинов его образование является
основным начальным звеном механизма
действия и приводит к активации мембранных
ферментов и образованию различных
вторичных посредников гормонального
регуляторного эффекта, реализующих
свое действие в цитоплазме, органоидах
и ядре клетки. Среди ферментов, активируемых
лиганд-рецептор-ным комплексом, описаны:
аденилатциклаза, гуанилатциклаза,
фосфолипа-зы С, D и А2, тирозинкиназы,
фосфаттирозинфосфатазы,
фосфоинозитид-3-ОН-киназа, серинтреонин-киназа,
синтаза N0 и др. Вторичными посредниками,
образующимися под влиянием этих
мембранных ферментов, являются: 1)
циклический аденозинмонофосфат (цАМФ);
2) циклический гуано зинмонофосфат
(цГМФ); 3) инозитол-3-фосфат (ИФЗ); 4)
диацилглицерол; 5) олиго (А)
(2,5-олигоизоаденилат); 6) Са2+ {ионизированный
кальций); 7) фосфатидная кислота; 8)
циклическая аденозиндифосфатрибоза;
9) N0 (оксид азота). Многие гормоны, образуя
лиганд-рецепторные комплексы, вызывают
активацию одновременно нескольких
мембранных ферментов и, соответственно,
вторичных посредников. Значительная
часть гормонов и биологически активных
веществ взаимодействуют с семейством
рецепторов, связанных с G-белками
плазматической мембраны (андреналин,
норадреналин, аденозин, ангиотензин,
эндотелии и др.).

Вопрос
№26

Биохимическая
роль нуклеотидов в метаболизме

Нуклеотиды
— фосфорные эфиры нуклеозидов,
нуклеозидфосфаты. Свободные нуклеотиды,
в частности АТФ, цАМФ, АДФ, играют важную
роль в энергетических и информационных
внутриклеточных процессах, а также
являются составляющими частями
нуклеиновых кислот и многих коферментов.
Биохимическая роль нуклеотидов:

1. Универсальный
   источник энергии (АТФ и его аналоги).

2. Являются
   активаторами и переносчиками мономеров
   в клетке(УДФ-глюкоза)

3. Выступают
   в роли коферментов (ФАД, ФМН, НАД+, НАДФ+)

4. Циклические
   мононуклеотиды являются вторичными
   посредниками при действии гормонов и
   других сигналов(цАМФ, цГМФ).

5. Аллостерические
   регуляторы активности ферментов.

6. Являются
   мономерами в составе нуклеиновых
   кислот, связанные 3′-5′- фосфодиэфирными
   связями.

Вопрос
№27

Отличия
и сходства строения ДНК и РНК

Дезоксирибонуклеиновая
кислота (ДНК) — макромолекула (одна из
трёх основных, две другие — РНК и белки),
обеспечивающая хранение, передачу из
поколения в поколение и реализацию
генетической программы развития и
функционирования живых организмов. ДНК
содержит информацию о структуре различных
видов РНК и белков.

С
химической точки зрения ДНК — это
длинная полимерная молекула, состоящая
из повторяющихся блоков — нуклеотидов.
Каждый нуклеотид состоит из азотистого
основания, сахара (дезоксирибозы) и
фосфатной группы. Связи между нуклеотидами
в цепи образуются за счёт дезоксирибозы
и фосфатной группы (фосфодиэфирные
связи). В подавляющем большинстве случаев
(кроме некоторых вирусов, содержащих
одноцепочечную ДНК) макромолекула ДНК
состоит из двух цепей, ориентированных
азотистыми основаниями друг к другу.
Эта двухцепочечная молекула спирализована.
В целом структура молекулы ДНК получила
название «двойной спирали».

В
ДНК встречается четыре вида азотистых
оснований (аденин, гуанин, тимин и
цитозин). Азотистые основания одной из
цепей соединены с азотистыми основаниями
другой цепи водородными связями согласно
принципу комплементарности: аденин
соединяется только с тимином, гуанин —
только с цитозином. Последовательность
нуклеотидов позволяет «кодировать»
информацию о различных типах РНК,
наиболее важными из которых являются
информационные, или матричные (мРНК),
рибосомальные (рРНК) и транспортные
(тРНК). Все эти типы РНК синтезируются
на матрице ДНК за счёт копирования
последовательности ДНК в последовательность
РНК, синтезируемой в процессе транскрипции,
и принимают участие в биосинтезе белков
(процессе трансляции). Помимо кодирующих
последовательностей, ДНК клеток содержит
последовательности, выполняющие
регуляторные и структурные функции.

Рибонуклеиновая
кислота́ (РНК) — одна из трёх основных
макромолекул (две другие — ДНК и белки),
которые содержатся в клетках всех живых
организмов.

Так
же, как ДНК (дезоксирибонуклеиновая
кислота), РНК состоит из длинной цепи,
в которой каждое звено называется
нуклеотидом. Каждый нуклеотид состоит
из азотистого основания, сахара рибозы
и фосфатной группы. Последовательность
нуклеотидов позволяет РНК кодировать
генетическую информацию. Все клеточные
организмы используют РНК (мРНК) для
программирования синтеза белков.

Нуклеотиды
РНК состоят из сахара — рибозы, к которой
в положении 1′ присоединено одно из
оснований: аденин, гуанин, цитозин или
урацил. Фосфатная группа соединяет
рибозы в цепочку, образуя связи с 3′
атомом углерода одной рибозы и в 5′
положении другой. Фосфатные группы при
физиологическом рН отрицательно
заряжены, поэтому РНК — полианион. РНК
транскрибируется как полимер четырёх
оснований (аденина (A), гуанина (G), урацила
(U) и цитозина (C), но в «зрелой» РНК есть
много модифицированных оснований и
сахаров). Всего в РНК насчитывается
около 100 разных видов модифицированных
нуклеотидов.

Азотистые
основания в составе РНК могут образовывать
водородные связи между цитозином и
гуанином, аденином и урацилом, а также
между гуанином и урацилом. Однако
возможны и другие взаимодействия,
например, несколько аденинов могут
образовывать петлю, или петля, состоящая
из четырёх нуклеотидов, в которой есть
пара оснований аденин — гуанин.

Важная
структурная особенность РНК, отличающая
её от ДНК — наличие гидроксильной группы
в 2′ положении рибозы, которая позволяет
молекуле РНК существовать в А, а не
В-конформации, наиболее часто наблюдаемой
у ДНК. У А-формы глубокая и узкая большая
бороздка и неглубокая и широкая малая
бороздка. Второе последствие наличия
2′ гидроксильной группы состоит в том,
что конформационно пластичные, то есть
не принимающие участие в образовании
двойной спирали, участки молекулы РНК
могут химически атаковать другие
фосфатные связи и их расщеплять.

«Рабочая»
форма одноцепочечной молекулы РНК, как
и у белков, часто обладает третичной
структурой. Третичная структура
образуется на основе элементов вторичной
структуры, образуемой с помощью водородных
связей внутри одной молекулы. Различают
несколько типов элементов вторичной
структуры — стебель-петли, петли и
псевдоузлы.

Между
ДНК и РНК есть три основных отличия:

1. ДНК
   содержит сахар дезоксирибозу, РНК —
   рибозу, у которой есть дополнительная,
   по сравнению с дезоксирибозой,
   гидроксильная группа. Эта группа
   увеличивает вероятность гидролиза
   молекулы, то есть уменьшает стабильность
   молекулы РНК.

2. Нуклеотид,
   комплементарный аденину, в РНК не тимин,
   как в ДНК, а урацил — неметилированная
   форма тимина.

3. ДНК
   существует в форме двойной спирали,
   состоящей из двух отдельных молекул.
   Молекулы РНК, в среднем, гораздо короче
   и преимущественно одноцепочечные.

Структурный
анализ биологически активных молекул
РНК, включая тРНК, рРНК, мяРНК и другие
молекулы, которые не кодируют белков,
показал, что они состоят не из одной
длинной спирали, а из многочисленных
коротких спиралей, расположенных близко
друг к другу и образующих нечто, похожее
на третичную структуру белка. В результате
этого РНК может катализировать химические
реакции, например, пептидил-трансферазный
центр рибосомы, участвующий в образовании
пептидной связи белков, полностью
состоит из РНК.