Болезнь накопления эфиров холестерина у детей

Содержание статьи

что это такое, симптомы, лечение, прогноз

Что такое болезнь Вольмана?

Болезнь Вольмана (или синдром Вольмана) — это тип дефицита лизосомальной кислой липазы (ДЛКЛ); редкое генетическое заболевание, характеризующееся полным отсутствием фермента, известного как лизосомная кислая липаза (ЛКЛ). Этот фермент необходим для расщепления (метаболизма) определенных жиров (липидов) в организме. Без фермента ЛКЛ некоторые жиры могут накапливаться в тканях и органах тела, вызывая различные симптомы. Болезнь Вольмана может вызвать вздутие живота или отечность желудка, рвоту и значительное увеличение печени или селезенки (гепатоспленомегалия). В раннем детстве часто развиваются опасные для жизни осложнения. Болезнь Вольмана вызывается мутациями в гене лизосомной кислой липазы (ген LIPA) и наследуется как аутосомно-рецессивный признак.

Болезнь Вольмана — наиболее серьезное проявление дефицита ЛКЛ; более легкая форма дефицита ЛКЛ известна как болезнь накопления эфиров холестерина (см. раздел «Близкие по симптомам заболевания» в этой статье). Мутации гена LIPA, вызывающие болезнь накопления эфиров холестерина, приводят к некоторой ферментативной активности, тогда как мутации гена LIPA, вызывающие болезнь Вольмана, производят фермент без остаточной активности или вообще без фермента. Генетические и биохимические данные указывают на то, что болезнь накопления эфиров холестерина и болезнь Вольмана отличаются остаточной активностью лизосомной кислой липазы.

Признаки и симптомы

Симптомы болезни Вольмана обычно проявляются вскоре после рождения, обычно в течение первых нескольких недель жизни. У пораженных младенцев может развиться вздутие живота или отечность желудка, а также может наблюдаться значительное увеличение печени и селезенки (гепатоспленомегалия). Также может возникнуть рубцевание печени (фиброз печени). В некоторых случаях в брюшине может скапливаться жидкость (асцит брюшной полости).

Младенцы с болезнью Вольмана имеют серьезные нарушения пищеварения, включая мальабсорбцию кишечника — состояние, при котором кишечник не может усваивать питательные вещества и калории из пищи. Нарушение всасывания, связанное с болезнью Вольмана, вызывает стойкую и часто сильную рвоту, частую диарею, неприятный запах, жирный стул (стеаторею) и недоедание. Из-за этих пищеварительных осложнений больные младенцы обычно не могут расти и набирать вес с ожидаемой скоростью для их возраста и пола (неспособность развиваться).

Увеличение печени и селезенки, а также выпячивание живота могут вызвать пупочную грыжу — состояние, при котором содержимое желудка может протолкнуться через небольшое отверстие или разрыв в брюшной стенке рядом с пупком. При болезни Вольмана также могут возникать дополнительные симптомы, в том числе пожелтение кожи, слизистых оболочек и белков глаз (желтуха), стойкая субфебрильная температура и плохой мышечный тонус (гипотония). У младенцев может наблюдаться задержка в развитии моторики.

Отличительный признак, связанный с болезнью Вольмана, является уплотнение ткани надпочечников из-за накопления кальция (кальцификации). Надпочечники расположены над почками и вырабатывают два гормона, называемые адреналином и норэпинефрином. Другие гормоны, вырабатываемые надпочечниками, помогают регулировать баланс жидкости и электролитов в организме. Кальцификация надпочечников не обнаруживается при физикальном осмотре, но может быть обнаружена при рентгенологическом исследовании. Кальцификация может помешать надпочечникам вырабатывать достаточное количество необходимых гормонов и может повлиять на обмен веществ, кровяное давление, иммунную систему и другие жизненно важные процессы в организме.

Младенцы с болезнью Вольмана могут испытывать потерю ранее приобретенных навыков, необходимых для координации мышц и моторики (психомоторный регресс). Симптомы болезни Вольмана часто прогрессивно ухудшаются, что в конечном итоге приводит к опасным для жизни осложнениям в младенчестве, включая чрезвычайно низкому уровню циркулирующих эритроцитов (тяжелая анемия), дисфункции или недостаточности печени (печеночная недостаточность), а также физическому истощению и сильной слабости, часто связанной с хроническим заболеванием, характеризующееся потерей веса и мышечной массы (кахексия или истощение).

Причины

Болезнь Вольмана вызывается мутациями в гене лизосомной кислой липазы (ген LIPA). Ген LIPA содержит инструкции по производству фермента лизосомной кислой липазы (ЛКЛ). Этот фермент необходим для расщепления (метаболизма) определенных жиров в организме, особенно холестерина (особенно сложных эфиров холестерина) и, в меньшей степени, триглицеридов. Без надлежащего уровня этого фермента эти жиры ненормально накапливаются в различных тканях и органах тела и повреждают их. Мутации в гене LIPA, вызывающие болезнь Вольмана, приводят к отсутствию продукции фермента ЛКЛ или выработке дефектной неактивной формы фермента ЛКЛ.

Рецессивные генетические расстройства возникают, когда человек наследует две копии измененного гена одного и того же признака, по одной от каждого родителя. Если человек наследует один нормальный ген и один ген заболевания, он будет носителем болезни, но обычно бессимптомным. Риск для двух родителей-носителей передать измененный ген и иметь больного ребенка составляет 25% при каждой беременности. Риск иметь ребенка, который будет носителем, как и родители, составляет 50% при каждой беременности. Вероятность того, что ребенок получит нормальные гены от обоих родителей, составляет 25%. Риск одинаков для мужчин и женщин.

Родители, которые являются близкими родственниками (кровными родственниками), имеют более высокий шанс, чем неродственные родители, иметь один и тот же аномальный ген, что увеличивает риск рождения детей с рецессивным генетическим заболеванием.

Затронутые группы населения

Болезнь Вольмана — чрезвычайно редкое заболевание, которое поражает в равной степени мужчин и женщин. В медицинской литературе описано более 50 случаев. Однако случаи заболевания могут остаться недиагностированными или ошибочно диагностированными, что затрудняет определение истинной частоты расстройства в общей популяции. Болезнь Вольмана названа в честь одного из врачей, который впервые выявил это заболевание в медицинской литературе в 1956 году.

Близкие по симптомам заболевания

Симптомы следующих заболеваний могут быть похожи на симптомы болезни Вольмана. Сравнения могут быть полезны для дифференциальной диагностики.

Болезнь накопления эфиров холестерина (БНЭХ) представляет собой тип дефицита лизосомной кислой липазы (ДЛКЛ); редкое генетическое заболевание, характеризующееся дефицитом фермента ЛКЛ. Этот фермент необходим для гидролиза триглицеридов и сложных эфиров холестерина в лизосомах. Дефицит фермента ЛКЛ вызывает накопление определенных жирных веществ (муколипидов) и определенных сложных углеводов (мукополисахаридов) в клетках многих тканей тела, потенциально вызывая множество симптомов. Следствием этого является аномальное увеличение печени (гепатомегалия) из-за печеночного стеатоза и фиброза, что может привести к микронодулярному циррозу печени. Некоторым пациентам может быть поставлен диагноз БНЭХ только во взрослом возрасте. Болезнь накопления эфиров холестерина вызывается мутациями в гене лизосомной кислой липазы (LIPA) и наследуется по аутосомно-рецессивному признаку.
Болезнь Ниманна-Пика (БНП) — группа редких наследственных нарушений жирового обмена. Выявлено по крайней мере пять типов болезни Ниманна-Пика (типы A, B, C, D и E). Симптомы типов A и B возникают в результате дефицита фермента кислой сфингомиелиназы, который необходим для расщепления сфингомиелина, жирного вещества, обнаруживаемого в основном в головном мозге и нервной системе. Этот дефицит приводит к аномальному накоплению чрезмерного количества сфингомиелина во многих органах тела, таких как печень, селезенка и мозг. Симптомы БНП типа C возникают из-за нарушенного движения крупных молекул внутри клеток, что приводит к накоплению чрезмерного количества холестерина и других липидов (гликосфинголипидов) в тканях по всему телу. Нарушение метаболизма типа C может приводить к вторичному снижению активности кислой сфингомиелиназы в некоторых клетках. Симптомы, общие для всех типов БНП, включают изменение цвета кожи, глаз и/или слизистых оболочек на желтый (желтуху), прогрессирующую потерю двигательных навыков, трудности с кормлением, неспособность к обучению и аномально увеличенные печень и/или селезенку (гепатоспленомегалия). Различные типы БНП наследуются по аутосомно-рецессивному признаку.
Синдром Чанарина-Дорфмана — редкое генетическое нарушение жирового (липидного) обмена. Он характеризуется шелушением кожи (ихтиоз), дегенерацией мышц (миопатия) и аномальными лейкоцитами с небольшими пространствами (вакуолями), заполненными жиром (липидами). Могут возникать дополнительные симптомы, включая потерю слуха, нарушения зрения, увеличение печени (гепатомегалия) и состояние, при котором в печени накапливается жир (стеатоз печени или «жировая» инфильтрация печени). В некоторых случаях может наблюдаться когнитивный спад. Синдром Чанарина-Дорфмана наследуется по аутосомно-рецессивному признаку.

Существует несколько типов нарушений обмена веществ, при которых происходит вторичное накопление определенных жиров (триглицеридов) в организме. Эти расстройства включают галактоземию, непереносимость фруктозы и специфические нарушения метаболизма аминокислот.

Диагностика

Диагноз болезни Вольмана можно заподозрить у новорожденных на основании выявления характерных симптомов, таких как аномально увеличенная печень и желудочно-кишечные проблемы. Диагноз может быть подтвержден тщательной клинической оценкой, подробным анамнезом пациента (включая семейный анамнез) и специальными анализами, которые выявляют отсутствие или недостаточную активность фермента лизосомной кислой липазы (ЛКЛ) в определенных клетках и тканях организма. Также доступно молекулярно-генетическое тестирование на мутации в гене LIPA.

Стандартные методы лечения

В декабре 2015 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило Кануму (себелипаза альфа) в качестве первого средства для лечения больных с дефицитом лизосомной кислотной липазы (ДЛКЛ).

Другое лечение направлено на устранение конкретных симптомов, которые проявляются у каждого человека. Лечение может потребовать скоординированных усилий команды специалистов. Правильное питание можно поддерживать внутривенно. Если надпочечники не функционируют должным образом, можно использовать лекарства для восполнения гормонов, которые обычно вырабатываются этими железами.

Для терапии пациентов с болезнью Вольмана может потребоваться командный подход, который может включать специальную социальную поддержку и другие медицинские услуги. Пациентам и их семьям рекомендуется генетическое консультирование.

Прогноз

В отсутствие радикальной терапии немногие дети доживают до возраста одного года. Заместительная ферментная терапия, если ее начать своевременно, может продлить выживаемость, но ее долгосрочные последствия остаются неизвестными.

Источник

Болезнь накопления эфиров холестерина и болезнь Вольмана — Проблемы со здоровьем у детей — Справочник MSD Версия для потребителей

Болезнь накопления эфиров холестерина и болезнь Вольмана — это наследственные нарушения обмена веществ, которые называются болезнями накопления липидов (липидозами). Их причиной является накопление некоторых видов холестерина и триглицеридов в тканях. Эти заболевания вызывают повышение уровня жиров и крови и увеличение печени. Наследственные заболевания возникают, когда родители передают дефектные гены, вызывающие эти заболевания, своим детям.

Существуют различные типы наследственных заболеваний. При многих наследственных нарушениях обмена веществ оба родителя больного ребенка являются носителями копии патологического гена. Поскольку для возникновения этого нарушения необходимы две копии патологического гена, обычно ни один из родителей не страдает таким заболеванием. Некоторые наследственные нарушения обмена веществ сцеплены с X-хромосомой. Это означает, что у мальчиков заболевание может быть вызвано только одной копией патологического гена. (См. также Общие сведения о наследственных нарушениях обмена веществ).

Липидозы возникают, когда в организме отсутствует один из ферментов, который помогает расщеплять (преобразовывать) и перерабатывать жиры (липиды). Это может приводить к накоплению специфических жировых веществ, которые обычно расщепляются ферментами. Со временем накопление этих веществ может оказаться вредным для многих внутренних органов.

При болезни накопления эфиров холестерина и болезни Вольмана холестерин и триглицериды, которые являются важными жирами в крови, накапливаются в тканях. Фермент, необходимый для расщепления холестерина и триглицеридов (лизосомальная кислая липаза), не работает надлежащим образом.

Болезнь Вольмана — более тяжелое заболевание. Это заболевание возникает в первые несколько недель жизни. Младенцы плохо сосут, у них отмечается рвота, а также увеличение селезенки и печени. Отложение кальция в надпочечниках приводит к их затвердению. Кал содержит избыточное количество жира, в результате чего становится жирным, необычно дурно пахнущим и обильным (стеаторея). Младенцы с болезнью Вольмана без лечения обычно умирают до возраста 6 месяцев.

Болезнь накопления эфиров холестерина протекает менее тяжело, чем болезнь Вольмана, и может не проявляться до более позднего периода жизни, даже до взрослого возраста, когда у людей может увеличиваться печень и селезенка. У людей может развиться преждевременное склерозирование артерий (атеросклероз), который часто бывает тяжелым.

При подозрении на наличие заболевания — пренатальное скрининговое обследование
Биопсия печени

До рождения болезнь накопления эфиров холестерина и болезнь Вольмана у плода можно диагностировать в помощью биопсии ворсин хориона.

После рождения врачи измеряют уровень лизосомальной кислой липазы в полученном при биопсии образце печени или других тканей (взятие образца ткани для изучения).

Также имеется генетический анализ, который используется для того, чтобы определить, имеет ли пара повышенный риск рождения ребенка с наследственным генетическим заболеванием.

Заместительная терапия ферментами

Для лечения обоих заболеваний может использоваться заместительная терапия ферментом себелипазой альфа.

Источник

Дефицит лизосомной кислой липазы: болезнь накопления эфиров холестерина у ребенка раннего возраста. Клинический случай

10.21518/2079-701X-2018-2-238-241

С.А. ЛОСКУТОВА, д.м.н., Т.В. БЕЛОУСОВА, д.м.н., профессор, А.Б. НИКУЛИНА

Новосибирский государственный медицинский университет Минздрава России

ДЕФИЦИТ ЛИЗОСОМНОЙ КИСЛОЙ ЛИПАЗЫ: БОЛЕЗНЬ НАКОПЛЕНИЯ ЭФИРОВ ХОЛЕСТЕРИНА У РЕБЕНКА РАННЕГО ВОЗРАСТА

КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ

Дефицит лизосомной кислой липазы — орфанное заболевание, интерес к которому в последние годы обусловлен возможностью проведения ферментной заместительной терапии. В статье представлен клинический случай верификации дефицита лизосомной кислой липазы в виде частой ее формы — болезни накопления эфиров холестерина у ребенка 5-летнего возраста.

Ключевые слова: дефицит лизосомной кислой липазы, болезнь накопления эфиров холестерина, болезнь Вольмана, себели-паза альфа.

S.A. LOSKUTOVA, MD, T.V. BELOUSOVA, MD, Prof., A.B. NIKULINA Novosibirsk state medical University

THE DISEASE IS THE ACCUMULATION OF CHOLESTEROL ESTERS DUE TO DEFICIT OF LYSOSOMAL ACID LIPASE. CLINICAL CASE OF LYSOSOMAL ACID LIPASE DEFICIENCY IS DESCRIBED IN THIS ARTICLE

Lysosomal acid lipase deficiency (LAL D) is an orphan disease connected with accumulation of cholesterol estersin different organs, interest to this disease increased due to the possibility of enzyme replacement therapy. The article presents a clinical case of verification of LAL D in a child 5 years of age.

Keywords: Lysosomal acid lipase deficiency, cholesterol ester storage disease, Wolman disease, Sebelipase alfa.

Распознавание, проведение дифференциального диагноза среди болезней накопления и заболеваний, связанных с лизосомными ферментами (лизосомные болезни накопления), приобретает особое значение, поскольку в последние годы ферментзамести-тельная терапия (ФЗТ) этих болезней успешно развивается.

Болезнь накопления эфиров холестерина (CESD; база данных «Менделевское наследование у человека», MIM 278000) — одна из двух форм дефицита лизосомной кислой липазы — это наследственная аутосомно-рецессивная лизосомная болезнь накопления, вызываемая мутациями в гене, ответственном за лизосомную кислую липазу (ЛКЛ), вследствие чего значительно сокращается активность этого фермента. Недостаточная активность ЛКЛ приводит к прогрессирующему лизосомному накоплению эфиров холестерина и — в меньшей степени — к накоплению триглицеридов, главным образом в гепатоцитах, надпочечниках, кишечнике и клетках макрофагально-моно-цитарной системы по всему организму. Вовлечение тканей тесно коррелирует с их относительным участием в рецептор-опосредованном эндоцитозе, а также в распаде липопротеинов в лизосомах [1]. Клинические проявления ДЛКЛ бывают в виде двух основных форм: болезни Вольмана (БВ), начинающейся в младенческом возрасте, и болезни накопления эфиров холестерина (БНЭХ), начинающейся в более позднем возрасте, которые были впервые описаны в 1956 и 1963 гг. соответственно [2, 3].

БВ — это редкий фульминантный подтип заболевания, начало которого приходится на период младенчества, при котором ЛКЛ отсутствует или активность фермента составляет менее 1% от нормальной активности ЛКЛ. Это ведет к массивному лизосомному накоплению эфиров холестерина и триглицеридов, преимущественно в печени, надпочечниках, селезенке, костном мозге, лимфатических узлах и в макрофагах по всему организму, особенно в ворсинках кишечника. У детей раннего возраста, страдающих этим заболеванием, к двух- или четырехмесячному возрасту появляется рвота, диарея и выраженная гепатомегалия [4]. Трудности при вскармливании и синдром мальабсорбции сопровождаются развитием выраженной нутритивной недостаточности, задержкой психомоторного и физического развития, которые вместе с тяжелым заболеванием печени приводят к летальному исходу в период от 3 до 12 месяцев жизни пациентов [4].

В отличие от БВ, БНЭХ — это часто нераспознанный, начинающийся в более позднем возрасте подтип заболевания, возникающего в младенческом, детском или взрослом возрасте, в зависимости от остаточной активности ЛКЛ in vitro, которая, как правило, находится в диапазоне от 1 до ~12% от нормальной активности. Прогрессирующее накопление эфиров холестерина и триглицеридов в лизосомах ведет к развитию характерных патологических преобразований в печени, повыше-

нию активности трансаминаз и повышению в сыворотке крови уровня холестерина липопротеинов низкой плотности и триглицеридов при нормальном или низком уровне холестерина липопротеинов высокой плотности (дислипопротеинемия IIb-типа). Преждевременная смерть наступает вследствие печеночной недостаточности и (или) ускоренного развития атеросклероза, вторичного по отношению к хронической гиперлипидемии.

Дефект фермента ЛКЛ приводит к снижению гидролиза эфиров холестерина и триглицеридов и к их массивному депонированию,особенно в лизосомах клеток Купфера и гепатоцитов, а также в других клетках макро-фагально-моноцитарной системы. Недостаток свободного холестерина вследствие лизосомного захвата эфиров холестерина приводит к снижению ингибирования по типу обратной связи 3-гидрокси-3-метилглютарил коэнзима A (HMG-CoA) редуктазы и к повышенному синтезу холестерина, а также к активации рецепторов липопротеинов низкой плотности на клеточных мембранах. Такая неуправляемая экспрессия гена АТФ-связываю-щего кассетного переносчика 1 способствует сокращению холестерина липопротеинов высокой плотности, подобно тому, как это происходит при болезни Ниманна — Пика типа C1. Такие метаболические нарушения сопровождаются повышением общего уровня холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности и триглицеридов в сыворотке крови, а также снижением холестерина липопротеинов высокой плотности в сыворотке крови, т. е. диагнозом «дислипидемия IIb-типа». Повышенное содержание холестерина липо-протеинов низкой плотности вызывает ускоренное развитие атеросклероза; имеются сообщения о пациентах с БНЭХ с ранним атеросклерозом, ишемией, инсультами и операциями коронарного шунтирования [1, 3, 5].

Кроме того, описан определенный диапазон клинических проявлений БНЭХ. Следует обратить внимание, что лишь у некоторых пациентов диагноз верифицируется в детстве, тогда как у других заболевание остается не диагностированным до взрослого возраста. У пациентов с тяжелым поражением клиническая картина может развернуться в младенческом возрасте в виде проявлений, напоминающих БВ, таких как диарея, задержка развития, рвота, вздутие живота и даже кальцификация надпочечников, но такие пациенты могут дожить до детского или даже до взрослого возраста [2]. У пациентов, как правило, имеется гепатомегалия и нарушение функции печени

ДЛКЛ УГРОЖАЮЩЕЕ ЖИЗНИ ГЕНЕТИЧЕСКОЕ ЗАБОЛЕВАНИЕ С ПРОГРЕССИРУЮЩИМ ПОРАЖЕНИЕМ ВНУТРЕННИХ ОРГАНОВ, ВКЛЮЧАЯ ПЕЧЕНЬ, СЕЛЕЗЕНКУ, КИШЕЧНИК, СОСУДЫ И ДР., ПРИВОДЯЩЕЕ К ПРЕЖДЕВРЕМЕННОЙ СМЕРТИ1

ПРОГРЕССИРУЮЩЕЕ ЗАБОЛЕВАНИЕ ПЕЧЕНИ? ПОДУМАЙТЕ О ДЕФИЦИТЕ ЛИЗОСОМНОЙ КИСЛОЙ ЛИПАЗЫ (ДЛКЛ).

ж!

Яв»х

, ,jf’AW?

ДЛКЛ ТРЕБУЕТ ПРОВЕДЕНИЯ РАННЕЙ

ДИАГНОСТИКИ И АКТИВНОГО МОНИТОРИНГА В СВЯЗИ С РАЗВИТИЕМ ГУБИТЕЛЬНЫХ И НЕПРЕДСКАЗУЕМЫХ ПОСЛЕДСТВИЙ2

Литература:

1.Bernstein DL,etal. J Hepatol. 2013;58:1230-43. doi:10.1016/j.jhep.2013.02.014.

2. Reiner 2, et al. Atherosclerosis. 2014;235:21 -30. doi:10.1016/j.atherosclerosis.2014.04.003.

2 ООО «Алексион Фарма»

§ 143421 Московская обл.,

£ Красногорский муниципальный район, ^ сельское поселение Ильинское,

-Н 26 км автодороги «Балтия»,

z бизнес-центр «Рига Ленд»,

5 строение Б2 Блок Б, этаж 2. ___г

Ёе Тел.+7 (495) 28017 01 ^CLEXIC

и/или дислипопротеинемия IIb-типа. Как правило, при наличии гепатомегалии и формирующейся печеночной недостаточности проводят биопсию печени. При данном заболевании макроскопически печень имеет яркий желто-оранжевый цвет, гистологическая же картина характеризуется наличием увеличенных гепатоцитов, заполненных липидами, и клеток Купфера, также характерным признаком является микровезикулярный стеатоз. Диагноз, поставленный только на основании биопсии печени, может быть неправильно классифицирован, в частности как неалкогольная жировая болезнь печени, неалкогольный стеатогепатит или криптогенное заболевание печени. Прогрессирующее отложение липидов ведет к развитию фиброза, микронодулярного цирроза и в итоге к развитию и прогрессированию печеноч ной недостаточности. Повышение сывороточных трансаминаз, аланина-минотрансферазы (АлАТ) и/или аспартатаминотрансфе-разы (АсАТ) в сочетании с гепатомегалией является ранним признаком нарушения функции печени при данном заболевании [6-8].

До определенного момента лечебные мероприятия включали в себя назначение колестирамина и статинов (для пациентов в возрасте более 18 лет) с целью понижения уровня холестерина и синтеза аполипопротеина В (ApoB), а также (при сформировавшихся показаниях) трансплантацию печени.

Вместе с тем в настоящее время проведены доклинические исследования замены ЛКЛ в человеческих фибро-бластах и в моделях заболевания на мышах, которые продемонстрировали «доказательство правильности концепции» ФЗТ. В настоящее время во многих станах мира одобрен к применению препарат себелипаза альфа (Канума) для ФЗТ [9, 10].

Описание клинического случая. Больная Д., возраст 5 лет, проживающая на территории Новосибирской области, госпитализирована в педиатрическое отделение старшего возраста Государственной Новосибирской областной клинической больницы в июне 2017 г. В поле зрения врачей девочка попала в связи с рецидивами мочевого синдрома в виде лейкоцитурии и выявленной при проведении УЗИ аномалии развития левой почки. При рентген-урологическом обследовании выявлен пузырно-мочеточниковый рефлюкс III степени в нижнюю половину почки слева, кистозная дисплазия с уретероцеле, полное удвоение левой почки. Наряду с указанной патологией, обращало на себя внимание наличие у ребенка гепатомегалии, спленомегалии, параклинически был выявлен синдром цитолиза в сочетании с гиперлипидемией. В целом в биохимическом анализе крови регистрировались следующие изменения: уровень АсТ 175 ед/л, АлТ 198 ед/л, общий

билирубин 30 мкмоль/л, щелочная фосфатаза 680 ед/л, ГГТП 64 ед/л, общий холестерин 12,75 ммоль/л, ХС ЛПНП 8,2 ммоль/л, ХС ЛПВП 1,7 ммоль/л, ТГ 2,85 ммоль/л. Учитывая указанные изменения, была назначена терапия урсодезоксихолевой кислотой. С целью уточнения генеза поражения печени и гиперлипидемии был расширен объем обследования и исключены вирусные гепатиты В, С, ЦМВ-инфекция, аутоиммунный гепатит, первично-склеро-зирующий холангит, болезнь Вильсона — Коновалова. По данным МСКТ брюшной полости с контрастированием не выявлены сосудистые и врожденные аномалии печени (в частности, синдром Кароли), а по данным ЯМРТ брюшной полости исключены гипоплазия, стриктура желчных протоков, но описан фиброз печени 3-й степени, признаки портальной гипертензии 1-й степени. Параллельно с этим проводилось обследование на наследственные болезни обмена: болезнь Нимана — Пика типа С, болезнь Гоше, мукополисахаридозы, гликогенозы, дефицит лизосомной кислой липазы. На базе лаборатории молекулярной генетики ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей» МЗ России выполнена энзи-модиагностика на установление дефицита лизосомной кислой липазы. Получен результат: активность ЛКС < 0,001 нмоль 4 Ми/диск/1 ч (при нормативных значениях > 0,07), что свидетельствовало о резком снижении активности данного фермента. Методом прямого автоматического секвенирования исследованы кодирующие экзоны (2-10) гена LIPA, а также прилегающие интронные области. Выявлены мутации: с 894G > A (гетерозигота) и с 796G > T (гетерозигота).

Таким образом, ребенку был выставлен клинический диагноз «Дефицит лизосомной кислой липазы. Болезнь накопления эфиров холестерина. Фиброз печени 3-й степени. Портальная гипертензия 1-й степени. Дисфункция билиарного тракта на фоне деформации желчного пузыря. Полное удвоение левой почки. Пузырно-мочеточ-никовый рефлюкс III степени в нижнюю половину почки слева, кистозная дисплазия с уретероцеле. Вторичный хронический обструктивный пиелонефрит, рецидивирующее течение, стадия клинико-лабораторной ремиссии, ХБП С1». Далее динамическое наблюдение и инициация ФЗТ проводились в условиях ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии» г. Москвы. Принимая во внимание прогрессирующий характер течения заболевания, а также единственный вариант патогенетического лечения, по жизненным показаниям и с добровольного согласия опекунов был назначен для постоянного применения препарат себелипаза альфа в дозе 1 мг/кг 1 раз в 2 недели в/в. Первые инфузии препарата проведены на базе ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии», которые пациентка перенесла удовлетворительно, при этом отмечалась положительная лабораторная динамика в виде снижения уровня общего холестерина до 8,45 ммоль/л и трансаминаз (АлТ 78 ед/л, АсТ 94 ед/л). В настоящее время терапия проводится по месту жительства.

Таким образом, возможность постановки диагноза редкого орфанного заболевания, его верификации и даже проведение ФЗТ лекарственным препаратом, не

зарегистрированным на территории РФ, являются на сегодняшний день вполне реальным событием для пациентов, независимо от региона их проживания в РФ.

Пациентам с ДЛКЛ показана пожизненная ферментная заместительная терапия рекомбинантной лизосомной кислой липазой. Рекомбинантная кислая липаза (себелипаза альфа) зарегистрирована в Европе, США (2015 г.), а в России лекарственный препарат на стадии регистрации. Однако для российских пациентов уже доступно патогенетическое лечение в рамках клинических исследований и доступ к терапии по жизненным показаниям. Ранее проведенные исследования показали высокую эффективность и безопасность применения себелипазы альфа при ДЛКЛ. При БНЭХ препарат назначается из расчета 1 мг/кг 1 раз в 2 недели в/в капельно, при БВ доза может составлять 3 мг/кг, и препарат в некоторых случаях вводится еженедельно [7, 8].

ФЗТ применяется с целью улучшения метаболизма липидов и уменьшения накопления эфиров холестерина и триглицеридов у пациентов всех возрастов при выявлении дефицита лизосомной кислой липазы. ФЗТ назначают при подтверждении диагноза дефицита лизосомной кислой липазы и наличии хотя бы одного симптома заболевания. Проводимая пожизненная терапия обеспечивает устойчивое улучшение состояния пациентов с БНЭХ: нормализует уровни трансаминаз, объем печени и селезенки, объем жира в печени, улучшает прогноз в отношении выживаемости и качества их жизни. ф

ЛИТЕРАТУРА

1. Jeon TI, Osborne TF. SREBPs: metabolic integrators in physiology and metabolism. Trends Endocr Metab, 2012, 23: 65-72.

2. Begriche K, Massart J, Robin MA, Borgne-San chez A, Fromenty B. Drug-induced toxicity on mitochondria and lipid metabolism: mechanistic diversity and deleterious consequences for the liver. J Hepatol, 2011, 54(4): 773-94.

3. Reynolds T. Cholesteryl ester storage disease: a rare and possibly treatable cause of premature vascular disease and cirrhosis. J Clin Pathol, 2013, 66: 918-23.

4. Bernstein DL, Hulkova H, Bialer MG, Desnick RJ. The disease is the accumulation of cholesterol esters: a review of observations identified 135 patients with rarely diagnosed disease. Journal of Hepatology. 2013, 58: 1230-1243.

5. Scott SA, Liu B, Nazarenko I, Martis S, Kozlitina J, Yang Y et al. Frequency of the cholesteryl ester storage disease common LIPA E8SJM mutation (c.894G>A) in various racial and ethnic groups. Hepatology, 2013, 58: 958-65.

6. Thelwall PE, Smith FE, Leavitt MC, Canty D, Hu W, Hollingsworth KG et al. Hepatic cholesteryl ester accumulation in lysosomal acid lipase deficiency: non-invasive identification and treatment monitoring by magnetic resonance. J Hepatol, 2013, 33: 2909-14.

7. Burton BK, Balwani M, Feillet F et al. A Phase 3Trial of Sebelipase Alfa in Lysosomal AcidLipase Deficiency. N Engl J Med., 2015 Sep 10, 373(11): 1010-20.

8. Valayannopoulos V, Malinova V, Honzik T et al. Sebelipase alfa over 52 weeks reduces serumtransaminases, liver volume and improvesserum-lipids in patients with lysosomal acidlipase deficiency. J Hepatol., deficiency. J Hepatol., 2014, November, 61(5): 1135-1142.

9. Союз педиатров России. Федеральные клинические рекомендации. Дефицит лизосомной кислой липазы, 2013, 24 с.

10. Balwani M, Breen C, Enns GM et al. Clinical Effect and Safety Profile of Recombinant Human Lysosomal Acid Lipase in Patients with Cholsteryl Ester Storage Disease. Hepatology, 2013 September, 58(3): 950-957.

Амбулаторная

ХИРУРГИЯ

ИНФОРМАЦИОННОЕ И НАУЧНО-МЕТОДИЧЕСКОЕ ИЗДАНИЕ ДЛЯ СПЕЦИАЛИСТОВ, РАБОТАЮЩИХ В СЕКТОРЕ АМБУЛАТОРНЫХ МЕДИЦИНСКИХ УСЛУГ

Определение стандартов оказания специализированной и квалифицированной хирургической помощи в амбулаторно-поликлинических условиях.

Освещение вопросов анастезиологического пособия при выполнении оперативных вмешательств в условиях дневных (однодневных) хирургических стационаров.

Рассматриваются проблемы лицензирования и аккредитации хирургических подразделений и формирований амбулаторно-поликлинического звена.

Вопросы интеграции медицинских вузов и НИИ и практического здравоохранения, в том числе с целью подготовки кадров для центров амбулаторной и специализированной хирургии.

РЕМЕДИУМ

ИЗДАТЕЛЬСТВО

105082, Москва, ул. Бакунинская, 71, стр. 10. Тел.: 8 495 780 3425, факс: 8 495 780 3426, remedium@remedium.ru

Источник