Что такое эмбриональный гемоглобин

ru.knowledgr.com

Фетальный гемоглобин, или фетальный гемоглобин (также гемоглобин F, HbF, или α2γ 2) — основной белок-носитель кислорода в плоде человека. Гемоглобин F обнаруживается в фетальных эритроцитах и участвует в oxygen из материнского блокстрима в ans и tissues в fetus. Он вырабатывается примерно на 6 неделе беременности, и уровни остаются высокими после рождения до рождения ребенка в возрасте 2-4 месяцев. Гемоглобин F имеет отличную от взрослых форм гемоглобина компу, что позволяет ему сильнее связываться (или присоединяться к) оксигену. Таким образом, развивающийся плод способен возвращать кислород из маточного кровотока, который происходит через плаценту, обнаруженную в матке матери.

У новорожденных уровни гемоглобина F снижаться и достигать взрослых уровней (менее 1% от общего гемоглобина) обычно в течение первого года, так как начинают вырабатываться взрослые формы гемоглобина. Такие заболевания, как талассемия бета, которые влияют на компоненты взрослого гемоглобина, могут задерживать этот процесс и вызывать более высокие уровни гемоглобина F, чем обычно. При селезеночной анемии увеличение продукции гемоглобина F использовалось в качестве лечения для восстановления некоторых симптомов.

Структура и генетика

Гемоглобин F, как и взрослый гемоглобин (гемоглобин A и гемоглобин A2), имеет четыре субъединицы или цепочки. Каждая субъединица содержит группу h с железным элементом, который является ключевым в обеспечении возможности и отмены связывания кислорода. Как таковой гемоглобин F может принимать два состояния: оксигемоглобин (bound to oxygen) и дезоксигемоглобин (без oxygen). Так как гемоглобин F имеет 4 h группы, он может связываться до четырёх оксигенных молекул. Состоит из двух α (альфа) субъединиц и двух γ (гамма) субъединиц, тогда как гемоглобин А (97% общего гемоглобина у взрослых) состоит из двух α и двух β (бета) субъединиц.

У человека α-субъединица кодируется на хромосоме 16, а γ-субъединица кодируется на хромосоме 11. Существует два очень похожих гена, которые кодируют α-субъединицу, HBA1 и HBA2. Белок, который они производят, является идентичным, но они отличаются генными регуляторными областями, которые определяют, когда или сколько белка продуцируется. Это приводит к тому, что каждый из HBA1 и HBA2 составляет 40% и 60% соответственно от общего количества продуцируемых α-субъединиц. Как следствие, мутации на гене HBA2, как ожидается, будут иметь стрим-эффект, чем мутации на гене HBA1. Существуют также две похожие копии генного кодирования для γ-субъединицы, HBG1 и HBG2, но продуцируемый белок немного отличается, только в одной белковой единице: HBG1 кодирует белковую форму с глином, тогда как GGgniycn.HHGGGGGGGGGG1/Gl2 код./Gl2 коды/Gl2 коды/Gl2 коды: Это происходит естественным образом, когда новорожденный ребенок начинает переключаться с продуцирования гемоглобина F на продуцирование гемоглобина A. Некоторые генетические заболевания могут иметь место, когда мутации к генам, кодирующим компоненты гемоглобина F. Мутации к генам HBA1 и HBA2 могут вызывать альфа-талассемию и мутации к промоторным областям HBG1 и HBBF CCCCCHHHHHHHHHHHHHHHHHHGHHHHHHLA A HHHA A A HA A A A A HA A A A HA A A A A HA A A A A A A A A A A A A A A HA A A A HHA A A A A A A A A A A A A A A a

Производство

Генная экспрессия гемоглобина до и после рождения, также показывающая типы клеток и, где с течением времени образуются различные субъединицы (данные Wood W.G., (1976). Бр. Мед. Е. 32, 282.) Рисунок, последний адаптированный пользователем Leonid 2.

В течение первых 3 месяцев беременности основной формой гемоглобина у эмбрё/плода является эмбрионический гемоглобин, который имеет 3 варианта в зависимости от типов содержащихся в нём субъединиц. Производство гемоглобина F начинается с 6-й недели, но только с 3-х месяцев и далее он становится основным типом, встречающимся в клетках фетальной красной крови. Переход на выработку взрослых форм гемоглобина (по существу гемоглобина A) начинается примерно с 40 недель, что близко к ожидаемому времени рождения. При рождении гемоглобин F составляет 50-95% гемоглобина младенца и примерно через 6 месяцев после рождения гемоглобин A становится преобладающим типом. Ожидается, что к тому времени, когда ребенку исполнится один год, пропорции различных типов гемоглобина приблизятся к взрослым уровням, при этом гемоглобин F снижается до очень низких уровней. Небольшая доля эритроцитов, содержащих гемоглобин F, называется F-клетками, которые также содержат другие типы гемоглобина.

У здоровых взрослых композицией гемоглобина является гемоглобин А (~ 97%), гемоглобин А2 (2 — 3,5%) и гемоглобин F (< 1%).

Некоторые генетические абнормалии могут вызвать переход к синтезу гемоглобина у взрослых, что приводит к состоянию, известному как наследственная стенция фетального гемоглобина.

Переход к кислороду

Факторы, влияющие на аффинность кислорода

Четыре гема, которые являются кислородно- частями гемоглобина, сходны между гемоглобином F и другими типами гемоглобина, включая гемоглобин A. Таким образом, ключевой особенностью, которая позволяет гемоглобину F сильнее связываться с кислородом, является наличие γ субъединиц (вместо β, например). Фактически, некоторые естественным образом существующие молекулы в нашем организме могут связываться с гемоглобином и изменять его аффинность к кислороду. Одна из молекул является 2,3-бифосфоглицератом (2,3-BPG) и усиливает способность гемоглобина высвобождать кислород. 2,3-BPG взаимодействует с гемоглобином А гораздо больше, чем гемоглобин F. Это связано с тем, что взрослая β-субъединица имеет больше положительных зарядов, чем фетальная γ-субъединица, которая отрицательный заряд HembOmbb3 в GembOb3 в g3.

Ещё более высокая аффинность кислорода — гемоглобин бартов (четыре γ субъединицы)

Гемоглобин Бартс — абнорная форма гемоглобина, продуцируемая в гемоглобине Бартс синдром или альфа-талассемия мажор, наиболее тяжёлая форма альфа-талассемии. Альфа-талассемия является генетическим нарушением крови и одним из наиболее распространенных заболеваний, связанных с гемоглобином, влияющим на выработку α-субъединиц из гемоглобина. В зависимости от того, сколько генов кодирования для α-субъединицы подвергается воздействию (между одним и четырьмя), у пациентов с этим заболеванием может быть снижена до отсутствия продукции α-субъединицы гемоглобина. В результате, меньше гемоглобина доступно и это влияет на подачу кислорода в tissues. Hemoglobin Barts syndrome проявляется, когда все четыре гена кодирование для α субъединицы удалены. Это часто фатально для плода, несущего расстройство, так как в отсутствие α субъединиц вырабатывается форма гемоглобина с четырьмя γ субъединицами, гемоглобин бартов. Эта форма гемоглобина не подходит для обмена кислородом точно из-за его очень высокой аффинности к оксигену. В то время как гемоглобин бартс очень эффективен при кислорода, он не выделяет оксиген к анам и тиссудам. Заболевание является смертельным для плода или новорожденного, если ранний диагноз и вмешательство не проводится во время беременности, и ребенок будет зависеть от трансфекции крови на протяжении всей жизни.

Квантование кислорода

Для квантования того, насколько сильно определенный тип гемоглобина связывается с кислородом (или его сродство к кислороду), часто используется параметр, называемый Р50. В данной ситуации Р50 можно понимать как парциальное давление кислорода, при котором Hb насыщается на 50%. Например, гемоглобин F имеет более низкий Р50, чем гемоглобин A. Это означает, что если мы имеем одинаковое количество гемоглобина F и гемоглобина A в крови и добавляем в него кислород, половина гемоглобина F будет связываться с кислородом, прежде чем половине гемоглобина A удастся это сделать. Следовательно, более низкий Р50 означает стринг или более высокое сродство к кислороду.

Для справки, Р50 фетального гемоглобина составляет ro 19 мм рт.ст. (мера давления), в то время как взрослый гемоглобин составляет приблизительно 26,8 мм рт.ст. (см. Напряжение газа в крови).

Оксигеновый обмен в утробе матери

Во время беременности система кровообращения матери кислород и риенты к плоду и уносит кровь, облеченную диоксидом углерода. Маточные и фетальные кровообращения являются раздельными, и обмен молекулами происходит через плаценту в области, называемой межвиллоусным пространством, которая расположена между материнскими и фетальными кровеносными сосудами.

Фокусируясь на кислородном обмене, есть 3 важных аспекта, которые позволяют ему переходить из материнской циркуляции в фетальную. Fir, наличие гемоглобина F в плоде позволяет стрингу оксигена, чем материнский гемоглобин (см. Факторы, влияющие на аффинность кислорода). Во-вторых, материнский поток сгустков является рихером в кислороде, который плод, поэтому кислород естественным образом течет в направлении фетальной циркуляции путем диффузии. Конечный фактор связан с влиянием рН на материнский и фетальный гемоглобин. По мере того, как материнская кровь больше углекислого газа, она становится более кислотной, и это способствует высвобождению кислорода материнским гемоглобином. В то же время декреказа в диоксиде углерода в крови плода делает его более алкалином и способствует поглощению кислорода. Это называется эффектом Бора или эффектом Халдана, который также происходит в воздухообмене в l . Все эти 3 фактора присутствуют одновременно и сотрудничают, чтобы улучшить доступ плода кислороду от матери.

F-ячейки

F-клетки являются субпопуляцией эритроцитов, которые содержат гемоглобин F, среди других типов гемоглобина. Хотя это распространено у плодов, у нормальных взрослых только около 3-7% эритроцитов содержат гемоглобин F. Низкий процент F-клеток у взрослых обусловлен двумя факторами: очень низким уровнем присутствующего гемоглобина F и его склонностью вырабатываться только в подмножестве клеток, а не равномерно распределяться среди всех эритроцитов. Фактически, существует положительная между уровнями гемоглобина F и количеством F-клеток, причем пациенты с более высоким процентом гемоглобина F также имеют более высокую пропорцию F-клеток. Несмотря на между уровнями гемоглобина F и числом F-клеток, обычно они определяются прямыми измерениями. В то время как количество гемоглобина F рассчитывают с использованием клеточных лизатов, которые представляют собой флюиды с содержанием клеток, которые были разорваны, номера F-клеток делают путем подсчета интактных эритроцитов.

Из-за между количеством гемоглобина F и F-клеток числа F-клеток выше при некоторых наследственных гемоглобиновых расстройствах, включая бета-талассемию, анемию клеток силе и наследственную стенцию фетального гемоглобина. Кроме того, некоторые приобретенные состояния могут также иметь более высокие числа F-клеток, такие как острый эрропоэтический стресс (ответ на плохую оксигенацию, которая включает в себя очень быстрый синтез новых эритроцитов) и беременность. F-клетки имеют аналогичную массу гемоглобина на клетку по сравнению с эритроцитами без гемоглобина F, который измеряется средними значениями гемоглобина клеток (MCH).

Условия с высоким содержанием гемоглобина F

Во время беременности

Наблюдается значительное повышение уровня гемоглобина F во время ранней беременности. Однако неясно, стабильны ли эти уровни или снижаются по мере беременности, так как разные источники сообщали о разных результатах. Увеличение гемоглобина F затем вызывает увеличение числа F-клеток у беременных на 3-7 складок, которое наблюдалось между 23-й и 31-й неделями беременности. Хотя раннее исследование показало, что материнские эритроциты включают выработку гемоглобина F во время беременности, более поздняя литература предполагала, что увеличение гемоглобина F может быть, по крайней мере частично, связано с переносом фетальных эритроцитов в маточную циркуляцию.

Наличие высоких уровней гемоглобина F у беременных женщин может повлиять на рост плода, так как фетальные эритроциты борются за оксиген из кровообращения матери. Это потому, что вместо конкуренции с гемоглобином А, который имеет более слабую связь с кислородом, чем гемоглобин F, он становится конкуренцией между фетальным и материнским гемоглобином F, которые имеют сходные сродства к кислороду. В результате женщины с гемоглобином F, составляющим > 70% от общего гемоглобина, гораздо чаще имеют плоды, которые малы для их возраста, по сравнению с женщинами с < 70% гемоглобином F (со скоростью 100% по сравнению с 8% соответственно).

Наследственная стенция фетального гемоглобина (HPFH)

Это редкое доброкачественное генетическое заболевание, при котором выработка гемоглобина F после двухмесячной жизни и в зрелом возрасте. В результате гемоглобин F присутствует в большем количестве взрослых эритроцитов, чем в норме. Он не представляет симптомов и обычно обнаруживается при скрининге на другие связанные с кровью . В этом состоянии генное кодирование для γ-субъединицы (HBG1 и HBG2) не подавляется незадолго до рождения. Это может произойти, когда мутация происходит в промоторной области HBG1 и HBG2, предотвращая BCL11A и ZBTB7A prot . Эти протоны обычно связываются и подавляют выработку γ субъединиц, и поскольку они не могут связываться из-за мутации, γ субъединиц продолжают вырабатываться. Существует два типа пациентов с HPFH: либо с одной нормальной копией гена и одной формой заболевания, либо с двумя копиями заболевания. В то время как нормальные взрослые имеют менее 1% гемоглобина F, пациенты только с одним геном заболевания имеют 5-30%. Пациенты с двумя копиями заболевания могут иметь гемоглобин F в до 100% красных кровяных тел. Как и другие заболевания, такие как болезнь клеток силе, могут также вызывать более высокий уровень гемоглобина F, он иногда может быть неправильно диагностирован.

Делта бета-талассемия

Delta beta-thalassemia — редкое генетическое расстройство крови, при котором производство как δ, так и β субъединиц уменьшено или отсутствует. В этих случаях производство γ-субъединицы увеличивается, чтобы компенсировать потерю δ — и β-субъединиц, что приводит к более высокому количеству гемоглобина F, присутствующего в крови. Обычно люди имеют два набора генов для получения δ и β субъединиц. Люди с только одним набором рабочих генов не получают никаких симптомов, и в редких случаях, когда затрагиваются оба набора генов, пациенты испытывали только легкие симптомы.

Клиническое значение

Лечение болезни si le-клеток

Увеличение выработки в организме фетального гемоглобина используется в качестве стратегии для лечения болезни силь-клеток.

Открытие того, что гемоглобин F выделил симптомы болезни клеток силе, произошло в 1948 году. Джанет Уотсон (Janet Watson) отметила, что эритроциты от младенцев с этой болезнью уходили больше времени на самовосприятие и не деформировались так сильно, как клетки их матери, которые несли признак болезни. Позже было отмечено, что у пациентов с признаками клеток si le, а также наследственной стенцией гемоглобина F (HPFH) не было симптомов. Кроме того, у пациентов с sile-клетками было обнаружено, что F-клетки дольше живут, чем не-F-клетки, поскольку они содержат гемоглобин F.

Когда выработку фетального гемоглобина отключают после рождения, нормальные дети начинают продуцировать взрослый гемоглобин (HbA). Вместо этого у детей с болезнью Силе-клеток начинается выработка дефектной формы гемоглобина, называемого гемоглобином S, которые образуют цепочки, которые заставляют эритроциты менять свою форму от круглой до Силе-формы. Эти дефектные эритроциты имеют гораздо меньший срок жизни, чем обычные эритроциты (10-20 дней по сравнению с 120 днями). Они также имеют большую тенденцию к слипанию и блокированию мелких кровеносных сосудов, предотвращая кровоснабжение тисов и . Это приводит к так называемому васоокклюзионному кризису, который является отличительной чертой ase. Если фетальный гемоглобин остается относительно высоким после рождения, количество болезненных эпизодов уменьшается у пациентов с болезнью силе-клеток, и у них лучше . Роль фетального гемоглобина в снижении тяжести заболевания обусловлена его способностью нарушать образование гемоглобина. Так как гемоглобин F продуцируется только некоторыми эритроцитами, в различных количествах, только субпопуляция клеток защищена от сайлинга. Это может быть то, что симптомы, которые высокий гемоглобин F не предотвращает, довольно чувствительны к разрыву не-F клеток.

Гидроксюрея является химическим веществом, которое стимулирует выработку фетального гемоглобина и уменьшает преждевременное разрушение эритроцитов. Было показано, что комбинированная терапия гидроксюреей и рекоминационным er ropoietin, а не обработка только гидроксюреей дополнительно повышает уровни гемоглобина F и способствует развитию HbF-содержащих F-клеток.

Гемоглобин F как маркер рака

Были проведены некоторые исследования, возможности использования гемоглобина F в качестве индикатора рака. Было высказано предположение, что повышенная концентрация гемоглобина F может быть обнаружена в основных видах солидных опухолей и рака крови. Примеры включают острое лимфогобластное кемия и миелоидное кемия у детей, где более высокая концентрация гемоглобина F была связана с худшим исходом, включая более высокий риск рецидива или смерти. Фактически, в нескольких типах stomas, включая нейроблактому и ретиноблактому (поражающие нервные клетки и глаза соответственно), F-клетки были обнаружены во вновь образованных кровеносных сосудах и пространствах между опухолевыми клетками. Скопления F-клеток также присутствовали в костном мозге некоторых из этих пациентов. Интересно, что гемоглобин F не продуцируется непосредственно опухолевыми клетками, но, по-видимому, индуцируется биологической средой рака в близлежащих клетках крови. Причина, предполагаемая для этого увеличения гемоглобина F, заключается в том, что он может способствовать росту рака, обеспечивая лучшую подачу кислорода в развивающиеся раковые клетки. Считается, что у взрослых повышенная продукция гемоглобина F вызвана факторами, приводящими к активации генного кодирования для γ-субъединицы, такими как деметилирование ДНК (которое может активировать обычно молчащие гены и является отличительной чертой рака.

Внешние связи

• Гемоглобинопатии
• Транспорт через плаценту
• Американская ассоциация клеточной анемии Si le
• SCDAA: разорвать цикл Si le
• Синтез гемоглобина
• Структура и функция гемоглобина (ред. 3 февраля 2002 г.
• Фактологический бюллетень Hemoglobin F (от 29 октября 2009 г.)
• Феталь гемоглобин (doc file; ред. 30 марта 2003)
• Гидроксюрея при болезни силе-клеток (от 28.12.2014 по адресу ://web..org/web/20141228112837/http ://si le.bwh.harvard.edu/hyguid ml)
• Глава 26 Индукция феталя гемоглобина; лечение болезни Si le-Cell 4-е издание 2002 года (публикация NIH № 02-2117)

Источник