Гем в составе гемоглобина

В
состав молекулы гемоглобина входят 4
одинаковые гемовые группы. Гем представляет
собой порфирин, содержащий центрально
расположенный ион Fe2+.
Является производным порфина, который
представляет собой конденсированную
систему из 4 пирролов, соединенных между
собой метиновыми мостиками (-СН=). В
зависимости от строения заместителей
в порфине различают несколько
разновидностей гемов.

1. гем
   IX
   – наиболее распространенная разновидность
   гема. Производным порфина в нем является
   протопорфирин IX
   (1,3,5,8 – тетраметил-2,4 – дивинил – 6, 7 –
   дипропионовокислый порфин);

2. гем
   а (формилпорфирин). Гем а вместо метильной
   группы содержит формильный остаток в
   восьмом положении (-СНО) и вместо одной
   винильной группы (во втором положении)
   изопреноидную цепь. Гем а входит в
   состав цитохромоксидазы;

3. гем
   с, в котором с винильными (-СН=СН2)
   группами в положениях 2 и 4 связаны
   остатки цистеина. Входит в состав
   цитохрома С;

4. гем
   
   представляет собой железодигидропорфирин
   4.

Гем
является простетической группой не
только гемоглобина и его производных,
но и миоглобина, каталазы, пероксидазы,
цитохромов, фермента триптофанпироллазы,
катализируещего окисление троптофана
в формилкинуренин.

Координационное
число для атомов железа равно 6. В геме
железо связано двумя ковалентными
связями с атомами азота двух пиррольных
колец и двумя координационными связями
с атомами азота остальных пиррольных
колец. Пятая и шестая координационные
связи железа распределяются по-разному,
в зависимости от того в состав какой
белковой молекулы входит гем, в зависимости
от её функций. Так, например, в цитохромах
5 и 6 координационные связи железа
соединены с остатками гистидина и
метионина. Такое расположение гема в
цитохромах, необходимо для выполнения
их специфической функции – переноса
электронов в дыхательной цепи. Переходы
Fe3++
е= Fe2+;
Fe2+-е=
Fe3+
создают возможность перебрасывать
электроны от одного цитохрома к другому.

Рассмотрим
подробнее расположение гема в составе
гемоглобина (миоглобина). Гем расположен
в щели между спиралями Е и F;
его полярные пропионатные группы
ориентированы к поверхности глобулы,
а остальная часть находится внутри
структуры и окружена не полярными
остатками, за исключением His
F8
и His
F7.
Пятое координационное положение атома
железа занято атомом азота гетероциклического
кольца проксимального гистидина His
F8.
Дистальный гистидин (His
F7)
расположен по другую сторону гемого
кольца, почти напротив His
F8,
но шестое координационное положение
атома железа остаётся свободным. Из
двух не использованных координационных
связей одна идет на соединение с белком,
а вторая – на соединение с различными
лигандами (физиологическими – кислород,
вода и чужеродными – диоксид углерода,
цианид и т.д.).

Производные гемоглобина

Гемоглобин
взаимодействует с различными лигандами,
для этого предназначена шестая
координационная связь железа в геме. К
производными гемоглобина относят:

1. оксигемоглобин
   HbО2
   – соединение молекулярного кислорода
   с гемоглобином. Чтобы подчеркнуть тот
   факт, что валентность железа при этом
   связывании не меняется, реакцию называют
   не окислением, а оксигенацией; обратный
   процесс называется дезоксигенацией.
   Когда хотят специально отметить, что
   гемоглобин не связан с кислородом, его
   называют дезоксигемоглобином;

2. карбоксигемоглобин
   HbСО.
   Валентность железа в результате
   присоединения угарного газа (моноксида
   углерода – СО) также остается II.
   СО связывается с гемом примерно в двести
   раз прочнее, чем связь гем- О2.
   Не большая часть молекул гемоглобина
   (1%) в нормальных условиях связывает СО.
   У курильщиков же к вечеру эта величина
   достигает 20%. При отравлении монооксидом
   углерода наступает смерть от удушья,
   недостаточного снабжения тканей
   кислородом.

3. метгемоглобин
   (HbОН).
   Он не связывает молекулярный кислород.
   Атом железа в его молекуле находится
   в степени окисления 3+. Метгемоглобин
   образуется при воздействии на гемоглобин
   окислителей (оксидов азота, метиленового
   синего, хлоратов). В крови человека
   метгемоглобин находится в незначительных
   количествах, но при некоторых заболеваниях
   (например, нарушение синтеза ГЛ-6-фосфатДГ),
   либо при отравлении окислителями его
   содержание возрастает, что может быть
   причиной летального исхода, так как
   метгемоглобин не способен к переносу
   кислорода от легких к тканям;

4. цианметгемоглобин
   (HbСN)
   – метгемоглобин оказывает и положительное
   действие. Он связывает СN-
   с образованием цианметгемоглобина и
   спасает организм от смертельного
   действия цианидов. Поэтому для лечения
   отравлений цианидами применяют
   метгемоглобинообразователи (тот же
   нитрит Na);

5. карбгемоглобин
   образуется, когда гемоглобин связывается
   с СО2.
   Однако СО2
   присоединяется не к гему, а к NН2
   – группам глобина:

HbNH2
+ CO2=
HbNHCOO-
+ H+

Причем
дезоксигемоглобин связывает больше
СО2,
чем оксигемоглобин. Образование
карбгемоглобина используется для
выведения СО2
из тканей к легким. Этим путем выводится
10-15% СО2.

Вопрос 7. Механизм
насыщения гемоглобина кислородом

За
счет шестой координационной связи к
атому железа присоединяется молекула
кислорода с образованием оксигемоглобина.
Пиррольные кольца гема расположены в
одной плоскости в то время как атом
железа несколько выступает из этой
плоскости. Присоединение кислорода
«выпрямляет» молекулу гема: железо
перемещается в плоскость пиррольных
колец на 0,06 нм, так как диаметр
координационной сферы атома железа
уменьшается. Гемоглобин связывает 4
молекулы кислорода (по одной молекуле
на гем в каждой субъединице).
Оксигенерирование сопровождается
значительными конформационными
изменениями в гемоглобине. Перемещаясь
в плоскость пиррольных колец, Fe,
соединенное в 5 координационном положении
с остатком HisF8
«тянет» пептидную цепь на себя. Происходит
изменение конформации этой цепи и
связанных с ней других полипептидных
цепей, поскольку один протомер соединен
многими связями с другими протомерами.
Это явление называют коопреативностью
изменения конформации протомеров.
Изменения конформации таковы, что
первоначальное связывание О2
с одной субъединицей ускоряет связывание
молекул кислорода с отстальными
субъединицами. Это явление известно
как гомотропный положительный
кооперативный эффект (гомотропный,
потому что участвует только кислород).
Именно это обуславливает сигмовидный
характер кривой насыщения гемоглобина
кислородом. Четвертая молекула кислорода
присоединяется к гемоглобину в 300 раз
легче, чем первая молекула. Чтобы
составить себе более ясное представление
об этом механизме, целесообразно
рассматривать структуру гемоглобина
в виде двух гетеродимеров, образованных

и 
— субъединицами: 1
1
и 2
2.
Незначительный сдвиг атома железа
приводит к тому, что одна /
пара субъединиц, поворачивается
относительно другой /
— пары. При этом между субъединицами
разрушаются нековалентные связи,
обусловленные электростатическими
взаимодействиями. Один набор связей
между димерами замещается на другой,
происходит их относительная ротация.

Четвертичная
структура частично оксигенерированного
гемоглобина описывается как Т-состояние
(от англ. Taut
–напряжение), полностью оксигенерированному
гемоглобину (HbО2)
отвечает R
– состояние (relaxed-
релаксирование). Состояние характеризуется
меньшим сродством к кислороду, вероятности
перехода из Т- формы в R-форму
повышается по мере последовательного
оксигенерирования каждой из 4 гемогрупп.
Солевые мостики (нековалентные связи)
по мере присоединения кислорода
разрушаются, увеличивая вероятность
перехода из Т – формы в R-
форму (состояние высокого сродства).