Гемоглобин плода его физиологическое значение

96. Гемоглобины человека, структура. Транспорт кислорода и диоксида углерода. Гемоглобин плода и его физиологическое значение. Гемоглобинопатии.

Дыхательный
пигмент, содержащийся в эритроцитах, с
помощью которого осуществляется
транспорт молекулярного кислорода из
легких к тканям. Относится к сложным
белкам — хромопротеидам. Молекула
гемоглобина состоит из двух частей:
простетической группы (гема), в состав
которой входит атом железа, и белка типа
альбуминов — глобина. На долю гема
приходится 4 % молекулы гемоглобина, а
глобина — 96 %. Гем относится к порфиринам,
он содержит 4 пирроловые группы,
соединенные в центре атомом железа. При
потере железа гем превращается в
гематопорфирин. Как в оксигемоглобине,
так и в редуцированном гемоглобине
железо находится в двухвалентной
закисной форме. Трехвалентная (окисная)
форма железа, не способная переносить
молекулярный кислород, может образовываться
при окислении в метгемоглобин. При
разрушении эритроцитов (гемоглобина)
в конечном счете в печени образуются
желчные пигменты — билирубин и биливердин;
в течение суток 3,6 г гемоглобина
превращается в желчные пигменты.
В
капиллярах легких гемоглобин (гем)
вступает с кислородом в непрочное
соединение, образуя оксигемоглобин, а
в капиллярах тканей происходит отщепление
кислорода и восстановление гемоглобина.
Последний вновь легко вступает в
соединение с кислородом. Нарушение
дыхательной функции крови может
наблюдаться при уменьшении количества
гемоглобина, эритроцитов в крови (анемии)
и изменении качества гемоглобина:
образовании карбоксигемоглобина
(отравлении окисью углерода), метгемоглобина
(отравлении гемолитическими ядами)
сульфгемоглобина.

Типы
нормального гемоглобина

С
помощью физико-химических методов
исследования (электрофорез, хроматография)
удалось установить неоднородность
человеческого гемоглобина, существование
различных его типов как в нормальных,
так и в патологических условиях. В
настоящее время известны три формы
нормального гемоглобина:

Примитивный
гемоглобин (гемоглобин Р)

Это
гемоглобин, который может быть обнаружен
у трехсантиметрового зародыша,
характеризуется высокой щелочной
резистентностью и малой электрофоретической
подвижностью. Находится в эритроцитах
зародыша до 18 — недельного возраста (в
основном между 7 — й и 12 — й неделями),
затем сменяется фетальным гемоглобином.

Фетальный
гемоглобин (гемоглобин F)

Представляет
собой основную массу гемоглобина с 9 —
13 недельного возраста эмбриона. После
третьего месяца — основной гемоглобин
плода. Затем содержание его постепенно
уменьшается за счет образования с 13 — й
недели гемоглобина А. К моменту рождения
гемоглобина F остается около 20 %, а 80 %
приходится на гемоглобин А. К 4 — 5 месяцу
жизни гемоглобина F остается всего 1 — 2
%. Существует метод цитологической
дифференцировки гемоглобина F путем
обработки мазка крови лимоннокислофосфатной
буферной смесью с рН = 3,4. В этих условиях
эритроциты, содержащие преимущественно
гемоглобин А, подвергаются гемолизу и
представляются на препарате в виде
теней (стром). Эритроциты, в которых
преобладает гемоглобин F, оказываются
резистентными и контрастно окрашиваются.

Гемоглобин
взрослых (гемоглобин А)

Представляет
основную массу гемоглобина взрослых
людей. С помощью электрофореза на
крахмале установлено наличие нескольких
фракций гемоглобина А:

гемоглобин
A1 (основная
фракция, на долю которой приходится 96
— 98 % всей массы гемоглобина).
гемоглобин
A2 (2
— 5 %).
гемоглобин
A3 (содержание
менее 1 %).

Содержание
гемоглобина F в крови взрослого человека
составляет 1 — 2 %. Повышение этих величин
возможно в условиях патологии. Преобладание
того или иного типа гемоглобина совпадает
во времени с периодами эмбрионального
кроветворения: гемоглобин Р характерен
для периода желточного кроветворения,
гемоглобин F — для печеночного, гемоглобин
А — для периода костномозгового
кроветворения.

Аномальные
гемоглобины

Наличие
в эритроцитах людей аномальных или
патологических гемоглобинов определяет
состояния, обозначаемые как гемоглобинозы,
или гемоглобинопатии. Это наследственные
аномалии кроветворения, при которых
молекулы патологических гемоглобинов
имеют измененную структуру, поэтому
подобные заболевания относятся к группе
так называемых молекулярных болезней.
Аномальные гемоглобины различаются
своими физико — химическими свойствами
(электрофоретической подвижностью,
резистентностью к щелочам, растворимостью,
изоэлектрической точкой), а также по
молекулярной структуре глобиновой
части (по одному из пептидов, в котором
изменена последовательность аминокислот).
Появление аномальных гемоглобинов
объясняется мутационной теорией,
передача потомкам аномального гена
осуществляется по законам наследственности.
У гетерозиготных особей (Аа) заболевание
отсутствует или обнаруживаются
субклинические признаки, у гомозиготных
(от брака гетерозиготных особей)
наблюдается развитие тяжелых анемий
гемолитического типа. В настоящее время
установлено более 200 аномальных
гемоглобинов: B (S), С, D, Е, G, J, I, К, L, M, N, О,
Р, Q и других, а также возможные их
комбинации (SC, SD и др.). На XVI Международном
конгрессе гематологов (Япония, 1976 г.)
сделаны сообщения о новых аномальных
гемоглобинах: Hb Beth (Nagel, США), Hb Austin
(Moo-Peen, США), Hb Djelfa (Labie, Франция), Hb Hrosaki
(Ohba, Япония), Hb Waco (Moo-Peen, США).
Гемоглобинозы
в гетерозиготной и гомозиготной форме
имеют распространение в экваториальной
Африке, странах, омываемых Средиземным
морем, на Аравийском полуострове, в
Южной Индии, на острове Шри-Ланка, в
Юго-Восточной Азии, Южном Китае, южных
районах США. Причину появления аномальных
гемоглобинов объясняет малярийная
гипотеза, согласно которой мутации в
гене, контролирующем образование
гемоглобина, возникли в странах с широким
распространением тропической малярии.
Было установлено, что наличие аномального
гена в гетерозиготной форме повышает
устойчивость людей к заболеванию,
создает иммунитет к малярии, так как
изменения молекулы гемоглобина
препятствуют использованию его малярийным
плазмодием.

Гемоглобин
S

Отличается
от гемоглобина А строением четвертого
пептида, в котором на шестом месте вместо
глутаминовой кислоты находится
электрически нейтральный валин.
Гемоглобин S менее растворим, нейтрален
по заряду, электрофоретически менее
подвижен. В капиллярах при отдаче
кислорода гемоглобин S выпадает в осадок
в форме веретенообразных кристаллоидов
(тактоидов), которые растягивают оболочку
и ведут к распаду эритроцитов. У
гетерозиготов содержание гемоглобина
S равняется 20 — 45 %, у гомозиготов — 60 — 90
%. Гетерозиготная форма аномалии протекает
бессимптомно или сопровождается легкой
гемолитической анемией. У гомозиготных
особей уже с первых месяцев жизни
развивается тяжелая форма серповидноклеточной
анемии.

Гемоглобин
F

Характерный
для крови плода фетальный гемоглобин
может быть обнаружен в повышенных
количествах в эритроцитах крови
недоношенных детей, при коклюше,
серповидноклеточной анемии, талассемии,
врожденной микроцитарной анемии,
пернициозной анемии, острых и хронических
лейкозах, миеломной болезни. Наибольшее
содержание (до 97 %) наблюдается при
большой талассемии.

Гемоглобин
С

Отличается
строением четвертого пептида молекулы
гемоглобина, в котором на шестом месте
вместо глутаминовой кислоты находится
лизин. Центр распространения гена С —
северная часть Ганы. Частота гетерозиготности
по данным одних авторов, до 15 %, по данным
других, — 16,5 — 28 %, среди негров США — 1,8 —
3% на Ямайке — 2,7 % (В. П. Эфроимсон). Наличие
гена С в гомозиготном состоянии ведет
к развитию выраженной спленомегалии,
умеренной микроцитарной анемии с
наличием эритроцитов мишеневидной
формы. При наличии комбинации гемоглобинов
С и S анемия оказывается более тяжелой.

Гемоглобин
D

Обнаружен
у 2 % берберов Марокко и у 0,4 % негров США.
У гомозиготов наблюдается микроцитоз,
слабый анизо- и пойкилоцитоз и
мишеневидность эритроцитов. Описано
несколько гемоглобинов D (в северо-западной
Индии, среди сикхов в Индии, на острове
Кипр, в Турции).

Гемоглобин
Е

Обнаружен
у жителей Юго-Восточной Азии: в Кампучии,
Таиланде, Бирме, Бенгалии, у веддов
Шри-Ланки, в северо-восточной Малайе, у
населения Калимантана и Сулавеси.
Частота распространения гена С в разных
местностях колеблется от 1 — 3 до 13
(Таиланд) — 20 (Бирма) — 28 — 37 % (Кампучия). У
гомозиготов ЕЕ наблюдается микроцитоз,
компенсируемый развитием эритроцитоза
(до 7 — 8 x 1012 /л).
Отмечены комбинации генов ES и ЕТ, дающие
сублетальный эффект. Клинические
проявления при других гемоглобинозах
выражены слабо, а распространение более
ограниченное (гены G, I, J, К, L, M, N, О, Р, Q).

Гемоглобинопатии

Серповидноклеточная
анемия — тяжёлое наследственное
заболевание, обусловленное точечной
мутацией гена, кодирующего структуру
β-цепи гемоглобина (см. раздел 4). В
результате в эритроцитах больных
присутствует HbS, β-цепи которого в шестом
положении вместо гидрофильной глутаминовой
кислоты содержат гидрофобную аминокислоту
валин. Появление гидрофобной аминокислоты
недалеко от начала молекулы способствует
возникновению нового центра связывания,
поэтому при низком парциальном давлении
кислорода тетрамеры дезокси-HbS ассоциируют,
образуя длинные микротрубчатые
образования, которые полимеризуются
внутри эритроцитов. Полимеризация
приводит к нарушению структуры
эритроцитов, они приобретают серповидную
форму и легко разрушаются. При этом
заболевании отмечают анемию, прогрессирующую
слабость, отставание в развитии и
желтуху.

Носители
гена серповидноклеточной анемии чаще
всего встречаются среди африканского
населения, так как они приобретают
некоторое преимущество при заболевании
малярией, часто встречающейся в странах
с тропическим климатом. Причина сохранения
гена серповидноклеточной анемии в
популяции связана с тем, что в эритроцитах
гетерозигот хуже развивается малярийный
плазмодий, часть жизненного цикла
которого проходит в эритроцитах человека.
В связи с этим гетерозиготные носители
дефектного

гена
выживали при эпидемиях малярии, однако
четверть их потомства погибала от
серповиднок-леточной анемии.

Талассемии —
наследственные заболевания, обусловленные
отсутствием или снижением скорости
синтеза α- или β-цепей гемоглобина. В
результате несбалансированного
образования глобиновых цепей образуются
тетрамеры гемоглобина, состоящие из
одинаковых протомеров. Это приводит к
нарушению основной функции гемоглобина
— транспорту кислорода к тканям. Нарушение
эритропоэза и ускоренный гемолиз
эритроцитов и клеток-предшественников
при талассемиях приводит к анемии.

При
β-талассемии не синтезируются β-цепи
гемоглобина. Это вызывает образование
нестабильных тетрамеров, содержащих
только α-цепи. При этом заболевании в
костном мозге из-за преципитации
нестабильных α-цепей усиливается
разрушение эритробластов, а ускорение
разрушения эритроцитов в циркулирующей
крови приводит к внутрисосудистому
гемолизу. Как известно, для образования
фетального гемоглобина р-цепи не
требуются (см. раздел 4), поэтому клинически
β-талассемия не проявляется до рождения,
после чего происходит переключение
синтеза HbF на НBА.

В
случае α-талассемии недостаток образования
α-глобиновых цепей приводит к нарушению
образования HbF у плода. Избыточные γ-цепи
образуют тетрамеры, называемые
гемоглобином Барта. Этот гемоглобин
при физиологических условиях имеет
повышенное сродство к кислороду и не
проявляет кооперативных взаимодействий
между протомерами. В результате гемоглобин
Барта не обеспечивает развивающийся
плод необходимым количеством кислорода,
что приводит к тяжёлой гипоксии. При
α-талассемии отмечают высокий процент
внутриутробной гибели плода. Выжившие
новорождённые при переключении с γ- на
β-ген синтезируют β-тетрамеры или НBН,
который, подобно гемоглобину Барта,
имеет слишком высокое сродство к
кислороду, менее стабилен, чем НBА и
быстро разрушается. Это ведёт к развитию
у больных тканевой гипоксии и к смерти
вскоре после рождения.

Наследственный
сфероцитоз. Причиной
этой патологии чаще всего является
дефект белков цитоскелета эритроцитов
— спектрина или ан-кирина, которые
обеспечивают поддержание двояковогнутой
формы клетки и эластичности мембраны.
Эритроциты приобретают шарообразную
форму, что приводит к уменьшению площади
их поверхности и снижению скорости
газообмена. Потеря эластичности клеточной
мембраны приводит к повышению хрупкости
и травматичности клеток и, как следствие,
к ускорению их разрушения в сосудистом
русле и селезёнке. Заболевание
сопровождается анемией и желтухой.
Удаление селезёнки (спленэктомия) при
наследственном сфероцитозе улучшает
состояние больных, так как предотвращает
разрушение сфероцитов в селезёнке.

Мегалобластная
(макроцитарная) анемия развивается
при дефиците фолиевой кислоты или
витамина В12.

Фолиевая
кислота в виде кофермента (Н4-фолата)
участвует в синтезе нуклеотидов.
Недостаток фолиевой кислоты приводит
к снижению скорости синтеза ДНК в
быстроделящихся клетках, и в первую
очередь в предшественниках эритроцитов.
Клетки дольше пребывают в интерфазе,
синтезируя гемоглобин, и становятся
крупнее. Кроме того, из-за недостатка
нуклеотидов они реже делятся, и количество
эритроцитов снижается, а крупные
мегалобласты быстрее разрушаются. Всё
это в конечном итоге приводит к развитию
анемии.

Аналогичная
симптоматика развивается при недостатке
в организме витамина В12.
Этот витамин участвует в переносе
метальной группы с N5-метил-Н4-фолата
на гомоцистеин с образованием метионина
и Н4-фолата
(см. раздел 10). Недостаточность витамина
В12 приводит
к накоплению N5-метил-Н4-фолата
в клетках. Дефицит Н4-фолата
приводит к нарушению деления клеток и
развитию анемии.

97.
Биосинтез гема. Схема процесса, химизм
первых двух реакций, место протекания.
Регуляция активности ферментов
АЛК-синтазы и АЛК-дегидратазы. Источники
железа для синтеза гема, всасывание
железа, транспорт в крови, депонирование.

Гем
синтезируется во всех тканях, но с
наибольшей скоростью в костном мозге
и печени (рис. 13-2). В костном мозге гем
необходим для синтеза гемоглобина в
ретикулоцитах, в гепатоцитах — для
образования цитохрома Р450.

Рис.
13-2. Синтез гема. Цифрами
на схеме указаны ферменты: 1 —
аминолевулинатсинтаза; 2 —
аминолевулинатдегидратаза; 3 —
порфобилиногендезаминаза; 4 — уропорфириноген
III косинтаза; 5 — уропорфириногендекарбоксилаза;
6 — копропорфи-риноген III оксидаза; 7 —
протопорфириногеноксидаза; 8 —
феррохелатаза. Буквами обозначены
заместители в пиррольных кольцах: М —
метил, В — винил, П — остатки пропионовой
кислоты, А — ацетил, ПФ — пиридоксальфосфат.
Донором железа служит депонирующий
железо в клетках белок ферритин.