Гемоглобин с угарным газом называется

Карбоксигемоглобин — Carboxyhemoglobin

Гемовая единица карбоксигемоглобина человека, показывающая карбонильный лиганд в апикальном положении, транс к остатку гистидина.

Карбоксигемоглобин orкарбоксигемоглобин (символ COHb или HbCO ) представляет собой стабильный комплекс из окиси углерода и гемоглобин (Hb), который образуется в красных кровяных тельцах при контакте с монооксидом углерода (CO). Карбоксигемоглобин часто ошибочно принимают за соединение, образованное комбинацией диоксида углерода и гемоглобина, которое на самом деле является карбаминогемоглобином . Воздействие малых концентраций CO препятствует способности Hb доставлять кислород в организм, потому что карбоксигемоглобин образуется легче, чем оксигемоглобин (HbO 2 ). CO вырабатывается при нормальном метаболизме и также является обычным химическим веществом. Табакокурение (из-за вдыхания окиси углерода) в несколько раз повышает уровень COHb в крови по сравнению с его нормальной концентрацией.

Сродство гемоглобина для CO

Гемоглобин содержит четыре гем группы, каждая из которых способна обратимо связываться с одной молекулой кислорода. Связывание кислорода с любым из этих сайтов вызывает конформационное изменение в белке, облегчая связывание с каждым из других сайтов. Окись углерода связывается с гемоглобином на тех же участках, что и кислород, но примерно в 210 раз сильнее. Обычно кислород связывается с гемоглобином в легких и выделяется в областях с низким парциальным давлением кислорода (например, в активных мышцах). Когда окись углерода связывается с гемоглобином, она не выделяется так же легко, как кислород. Низкая скорость высвобождения окиси углерода вызывает накопление молекул гемоглобина, связанных с CO, по мере того, как воздействие окиси углерода продолжается. Из-за этого меньше частиц гемоглобина доступно для связывания и доставки кислорода, что вызывает постепенное удушение, связанное с отравлением угарным газом.

Окись углерода как яд

Поскольку COHb выделяет окись углерода медленно, меньше гемоглобина будет доступно для переноса кислорода из легких в остальную часть тела. Превращение большей части Hb в COHb приводит к смерти, известной в медицине как карбоксигемоглобинемия или отравление угарным газом . Меньшие количества COHb приводят к кислородному голоданию организма, вызывая усталость, головокружение и потерю сознания.

COHb имеет период полураспада в крови от 4 до 6 часов. Это время может быть уменьшено до 70-35 минут при введении чистого кислорода (меньшее число применяется, когда вводится кислород с 4-5% CO2, чтобы вызвать гипервентиляцию). Кроме того, лечение в барокамере является более эффективным способом уменьшения периода полужизни COHb, чем введение одного кислорода. Это лечение включает в себя создание давления в камере чистым кислородом при абсолютном давлении, близком к трем атмосферам, что позволяет жидкостям организма вместо поврежденного гемоглобина, связанного с CO, поглощать кислород и передавать свободный кислород гипоксическим тканям. Фактически, потребность в гемоглобине в крови (частично) устраняется. Дополнительный кислород использует преимущество принципа Ле Шателье для ускорения разложения карбоксигемоглобина обратно в гемоглобин:

HbCO + O 2 ⇌ Hb + CO + O 2 ⇌ HbO 2 + CO

COHb увеличивает риск тромба . Считается, что благодаря этому механизму курение увеличивает риск тромбоэмболической болезни.

Беременные курильщицы могут родить детей с меньшей массой тела при рождении. Помимо вазоконстрикции плаценты, существует еще одна теория, согласно которой, поскольку гемоглобин плода поглощает угарный газ быстрее, чем у взрослого, плод курильщика будет страдать от легкой гипоксии, что может замедлить его развитие.

Окись углерода как нормальный биологический метаболит и потенциальный фармацевтический препарат

В биологии окись углерода вырабатывается естественным образом под действием гемоксигеназы 1 и 2 на гем из разложения гемоглобина . Этот процесс производит определенное количество карбоксигемоглобина у нормальных людей, даже если они не дышат угарным газом.

После первого сообщения о том, что окись углерода является нормальным нейромедиатором в 1993 году, а также одним из трех газов, которые естественным образом модулируют воспалительные реакции в организме (два других — оксид азота и сероводород ), монооксид углерода получил большое клиническое внимание как биологический регулятор. Известно, что во многих тканях все три газа действуют как противовоспалительные , вазодилататоры и стимулируют неоваскулярный рост. Однако проблемы являются сложными, поскольку неоваскулярный рост не всегда полезен, поскольку он играет роль в росте опухоли, а также в ущербе от влажной дегенерации желтого пятна , заболевания, при котором курение (основной источник углерода монооксида в крови, в несколько раз больше естественного производства) увеличивает риск от 4 до 6 раз.

Исследования с участием окиси углерода были проведены во многих лабораториях по всему миру на предмет его противовоспалительных и цитопротекторных свойств. Эти свойства потенциально могут быть использованы для предотвращения развития ряда патологических состояний, включая ишемическое реперфузионное повреждение , отторжение трансплантата , атеросклероз , тяжелый сепсис , тяжелая малярия или аутоиммунитет . Были проведены клинические испытания с участием людей. Однако по состоянию на 2009 год результаты еще не были опубликованы.

Основываясь на терапевтическом потенциале монооксида углерода, фармацевтические усилия были сосредоточены на разработке молекул, высвобождающих моноксид углерода и селективных индукторы гемоксигеназы .

Ссылки

Внешние ссылки

• Карбоксигемоглобин в Национальной медицинской библиотеке США Медицинские предметные заголовки (MeSH)

Источник

Карбоксигемоглобин — Carboxyhemoglobin

Карбоксигемоглобина, или карбоксигемоглобин, (символ COHb или HbCO ) является стабильным комплекс из окиси углерода и гемоглобина (Hb) , который образуется в красных кровяных клеток при контакте с монооксидом углерода. Карбоксигемоглобин часто ошибочно принимают за соединение, образованное комбинацией диоксида углерода и гемоглобина, которое на самом деле является карбаминогемоглобином . Терминология карбоксигемоглобина возникла, когда окись углерода была известна под своим древним названием окись углерода; предпочтительной номенклатурой IUPAC является карбонилгемоглобин .

Средний некурящий поддерживает системный уровень карбоксигемоглобина ниже 3% COHb, в то время как курильщики приближаются к 10% COHb. Биологический порог толерантности к карбоксигемоглобину составляет 15% COHb, что означает, что токсичность постоянно наблюдается при уровнях, превышающих эту концентрацию. FDA ранее установлен порог 14% COHb в некоторых клинических испытаниях , оценивающих терапевтический потенциал окиси углерода.

Производство эндогенного оксида углерода

В биологии окись углерода вырабатывается естественным образом посредством многих ферментативных и неферментативных путей. Наиболее широко изучен путем является метаболизмом гема по гемоксигеназе , которое происходит по всему телу при значительной активности в селезенке , чтобы облегчить гемоглобин разбивку при эритроцитарной утилизации. Следовательно, гем может нести монооксид углерода в случае карбоксигемоглобина или подвергаться ферментативному катаболизму с образованием монооксида углерода.

Окись углерода была охарактеризована как нейромедиатор в 1993 году и с тех пор была отнесена к подкатегории газотрансмиттера .

Наиболее эндогенно продуцируемый монооксид углерода хранится в виде карбоксигемоглобина. Газ в основном выводится из легких , однако следовые количества могут окисляться до диоксида углерода определенными цитохромами , метаболизироваться резидентной микробиотой или выводиться путем трансдермальной диффузии.

Сродство гемоглобина к окиси углерода

В среднем эритроцит содержит 250 миллионов молекул гемоглобина . Гемоглобин содержит глобина блок белка с четырьмя протезных гемом групп (отсюда и название гем -о- глобина ); каждый гем способен обратимо связываться с одной газовой молекулой (кислородом, оксидом углерода, цианидом и т. д.), поэтому типичный эритроцит может нести до одного миллиарда молекул газа. Поскольку связывание окиси углерода с гемоглобином является обратимым, предполагается, что 20% окиси углерода, переносимой в виде карбоксигемоглобина, может диссоциировать в отдаленных тканях.

По сравнению с кислородом, окись углерода связывается примерно в 240 раз большей аффинностью, однако сродство окиси углерода к гемоглобину варьируется как у разных видов, так и внутри видов. В 1950-х годах Эстер Киллик была одной из первых, кто осознал разницу в сродстве к окиси углерода между кровью взрослого и плода , а также разницу между людьми и овцами. У видов Murinae период полураспада COHb составляет 20 минут по сравнению с 300 минутами для типичного человека ( см. Токсикокинетику ниже ). В результате метаболических кинетики, точки насыщения крови, и толерантность к воздействию монооксида углерода варьироваться в зависимости от видов, что может привести к несогласованности данных , относящейся к токсикологии от отравления окиси углерода и фармакологии низких доз терапевтических протоколов.

У людей мутация Hb-Kirklareli имеет относительное сродство к монооксиду углерода в 80 000 раз больше, чем к кислороду, в результате чего системный карбоксигемоглобин достигает устойчивого уровня 16% COHb. Известно, что некоторые виды морских глубоководных млекопитающих содержат в крови концентрация окиси углерода, которая напоминает уровни, наблюдаемые у хронических курильщиков сигарет. Считается, что эти уровни окиси углерода могут помочь животным в предотвращении травм, связанных с событиями ишемии / реперфузии, связанными с физиологической реакцией на погружение, и аналогично повышенные уровни у курильщиков были предложены в качестве основы для парадокса курильщика . Продолжительное воздействие окиси углерода и повышенного содержания карбоксигемоглобина, например, при курении, приводит к эритремии . Кроме того, согласно исследованиям Эстер Киллик , люди могут адаптироваться к токсичным уровням окиси углерода .

Структурные изменения и мутации через другие гемопротеины аналогичным образом влияют на взаимодействие окиси углерода с гемом простетической группой , как проиллюстрированы с помощью цитохрома P450 , где CYP3A семья является относительно менее пострадавшими от ингибирующих эффектов окиси углерода.

История

Ярко-красный цвет кожи обычно связан с повышенным уровнем карбоксигемоглобина. Следы свидетельств эндогенного присутствия окиси углерода относятся к Марцеллу Донато около 1570 года, который отметил необычно красный цвет лица при проведении вскрытия жертв, умерших от паров древесного угля в Мантуе . Подобные результаты, касающиеся красного цвета лица, позже были обнаружены Иоганном Якобом Вепфером в 1600-х годах и М. Антуаном Порталом в конце 1700-х годов.

Теория флогистона — это следы происхождения первых химических объяснений эндогенного карбоксигемоглобина, примером которых является работа Джозефа Пристли в восемнадцатом веке, который подозревал, что флогистон является продуктом жизнедеятельности клеток, переносимым кровью животных, которая впоследствии выдыхалась.

Томас Беддо , Джеймс Ватт , Хамфри Дэви , Джеймс Линд и многие другие исследовали терапевтический потенциал вдыхания искусственного воздуха в конце восемнадцатого века (см. Также: Пневматический институт ). Среди газов, с которыми проводились эксперименты, значительное внимание привлек гидрокарбонат . Гидрокарбонат — это водяной газ, образующийся при пропускании водяного пара над коксом , в процессе которого образуется окись углерода и водород, и некоторые считают, что он содержит флогистон . Беддо и Ватт признали, что гидрокарбонаты делают венозную кровь ярче в 1793 году. Ватт предположил, что угольные пары могут выступать в качестве противоядия для кислорода в крови, а Беддо и Ватт также предположили, что гидрокарбонаты имеют большее сродство к животным волокнам, чем кислород в 1796 году.

После открытия угарного газа Уильямом Круикшенком в 1800 году Иоганн Дёмлинг (1803) и Джон Босток (1804) выдвинули гипотезы, согласно которым кровь возвращается в сердце, содержащее угарный газ, который затем окисляется до углекислого газа в легких перед выдохом. Позже в 1854 году Адриен Шено аналогичным образом предположил, что окись углерода может удалять кислород из крови и окисляться в организме до двуокиси углерода. Механизм отравления угарным газом в контексте образования карбоксигемоглобина широко приписывают Клоду Бернару, чьи мемуары, начиная с 1846 года и опубликованные в 1857 году, в частности, гласят: «предотвращает превращение артериальной крови в венозную». Феликс Хоппе-Сейлер независимо опубликовал аналогичные выводы в следующем году.

Первый аналитический метод для определения карбоксигемоглобина появился в 1858 году с помощью колориметрического метода, разработанного Феликсом Хоппе-Зейлером , а первый метод количественного анализа появился в 1880 году с Йозефом фон Фодором.

Аналитические методы обнаружения

Исторически обнаружение карбоксигемоглобина достигалось с помощью колориметрического анализа , определения химической активности, спектрофотометрии , газометрических и термоэлектрических методов обнаружения. Газовый хроматографический анализ появился в 1961 году и остается широко используемым методом.

Современные методы включают пульсоксиметрию с помощью CO-оксиметра и множество других аналитических методов. Большинство методов требует лабораторного оборудования, квалифицированных специалистов или дорогостоящей электроники, поэтому технологии быстрого и экономичного обнаружения продолжают развиваться.

Окись углерода в выдыхаемом воздухе — еще один метод обнаружения, который может коррелировать с уровнем карбоксигемоглобина.

Отравление угарным газом

Отравление угарным газом, также известное как карбоксигемоглобинемия, преследует человечество с тех пор, как первобытные предки впервые использовали огонь. В наше время данные о карбоксигемоглобине помогают врачам в постановке диагноза отравления. Однако уровни карбоксигемоглобина не обязательно коррелируют с симптомами отравления угарным газом. В целом, 30% COHb считается тяжелым отравлением угарным газом. Самый высокий зарегистрированный нефатальный уровень карбоксигемоглобина составил 73% COHb.

Дыхание

Газообмен — важный процесс для поддержания гомеостаза для многих организмов. Кислород составляет около 20% атмосферного воздуха Земли . В то время как вдох воздуха имеет решающее значение для снабжения клеток кислорода для аэробного дыхания через эффект Бора и эффект Холдейна (и , возможно , активные мышцы местного низкий парциального давления кислорода ЭГА), выдыхание клеточных ненужный продукта двуокись углерода , вероятно , является более важным аспектом дыхания. В то время как организм может переносить короткие периоды гипоксии (как это обычно происходит при анаэробных упражнениях , хотя мозг, сердце, печень и почки значительно менее терпимы, чем скелетные мышцы), неспособность вывести углекислый газ может вызвать респираторный ацидоз (то есть жидкости организма и кровь становятся слишком кислыми, что влияет на гомеостаз). В отсутствие кислорода клетки переключаются на анаэробное дыхание, которое, если продлить, может значительно увеличить количество молочной кислоты, что приведет к метаболическому ацидозу .

Чтобы предоставить упрощенный синопсис молекулярного механизма системного газообмена, при вдыхании воздуха считалось, что связывание кислорода с любым из участков гема запускает конформационные изменения в белковой единице гемоглобина, что затем делает возможным связывание дополнительного кислорода с каждым из них. других гемовых сайтов. По прибытии в клетку кислород выделяется в ткань из-за «подкисления» местного pH (что означает относительно более высокая концентрация «кислых» протонов / ионов водорода ), вызванного увеличением биотрансформации углекислого газа в угольную кислоту. через карбоангидразу . Другими словами, насыщенная кислородом артериальная кровь поступает к клеткам в «R-состоянии гемоглобина», который имеет депротонированные / неионизированные аминокислотные остатки (относительно аминов ) на основе менее кислого pH (артериальная кровь в среднем имеет pH 7,407, тогда как венозная кровь немного более кислая. при pH 7,371). «Т-состояние» гемоглобина дезоксигенировано в венозной крови частично из-за протонирования / ионизации, вызванной кислой средой, что вызывает конформацию, не подходящую для связывания кислорода (т.е. кислород «выбрасывается» по прибытии в клетку). Кроме того, механизм образования карбаминогемоглобина генерирует дополнительные ионы водорода, которые могут дополнительно стабилизировать протонированный / ионизированный деоксигенированный гемоглобин. По возвращении венозной крови в легкие и последующем выдохе углекислого газа кровь «декисляется» (см. Также: гипервентиляция ) для депротонирования / необразования гемоглобина, чтобы повторно включить связывание кислорода как часть перехода на артериальную кровь (обратите внимание, что этот процесс сложен из-за участия хеморецепторов и других физиологических функций). Отравление угарным газом нарушает этот физиологический процесс, поэтому венозная кровь отравленных пациентов имеет ярко-красный цвет, похожий на артериальную кровь, поскольку карбонил / окись углерода сохраняется.

При токсичных концентрациях окись углерода в виде карбоксигемоглобина значительно мешает дыханию и газообмену, одновременно подавляя поступление и доставку кислорода в клетки и предотвращая образование карбаминогемоглобина, на который приходится примерно 30% экспорта углекислого газа. Следовательно, пациент, страдающий отравлением угарным газом, может испытывать тяжелую гипоксию и ацидоз в дополнение к токсичности связывания избыточного угарного газа с многочисленными гемопротеинами, металлическими и неметаллическими целями, которые влияют на клеточный аппарат.

Токсикокинетика

В обычном воздухе при нормальных атмосферных условиях у типичного пациента период полураспада карбоксигемоглобина составляет около 300 минут. Это время может быть уменьшено до 90 минут при введении чистого кислорода с высокой скоростью потока, и время еще больше сокращается, когда вводится кислород с 5% двуокисью углерода, как впервые было указано Эстер Киллик . Кроме того, лечение в барокамере является более эффективным способом сокращения периода полужизни карбоксигемоглобина до 30 минут и позволяет кислороду растворяться в биологических жидкостях для доставки в ткани.

Дополнительный кислород использует принцип Ле Шателье для ускорения разложения карбоксигемоглобина обратно в гемоглобин:

HbCO + O 2 ⇌ Hb + CO + O 2 ⇌ HbO 2 + CO

Карбоксигемоглобиновые фармацевтические препараты

Поскольку теперь понятно, что оксид углерода имеет терапевтический потенциал, фармацевтические усилия были сосредоточены на разработке молекул, высвобождающих моноксид углерода, и селективных индукторов гемоксигеназы .

Альтернативный метод доставки лекарств состоит из иммобилизации окиси углерода на бычьем карбоксигемоглобине, связанном с полиэтиленгликолем (ПЭГ), который в настоящее время находится на поздней стадии клинической разработки. Аналогичным образом, карбоксигемоглобин человека, конъюгированный с малеимидом и ПЭГ, ранее был предметом фармацевтических разработок.

Рекомендации

Внешние ссылки

• Карбоксигемоглобин в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)

Источник