Гемоглобин связанный с углекислым газом

Карбоксигемоглобин — Carboxyhemoglobin

Гемовая единица карбоксигемоглобина человека, показывающая карбонильный лиганд в апикальном положении, транс к остатку гистидина.

Карбоксигемоглобин orкарбоксигемоглобин (символ COHb или HbCO ) представляет собой стабильный комплекс из окиси углерода и гемоглобин (Hb), который образуется в красных кровяных тельцах при контакте с монооксидом углерода (CO). Карбоксигемоглобин часто ошибочно принимают за соединение, образованное комбинацией диоксида углерода и гемоглобина, которое на самом деле является карбаминогемоглобином . Воздействие малых концентраций CO препятствует способности Hb доставлять кислород в организм, потому что карбоксигемоглобин образуется легче, чем оксигемоглобин (HbO 2 ). CO вырабатывается при нормальном метаболизме и также является обычным химическим веществом. Табакокурение (из-за вдыхания окиси углерода) в несколько раз повышает уровень COHb в крови по сравнению с его нормальной концентрацией.

Сродство гемоглобина для CO

Гемоглобин содержит четыре гем группы, каждая из которых способна обратимо связываться с одной молекулой кислорода. Связывание кислорода с любым из этих сайтов вызывает конформационное изменение в белке, облегчая связывание с каждым из других сайтов. Окись углерода связывается с гемоглобином на тех же участках, что и кислород, но примерно в 210 раз сильнее. Обычно кислород связывается с гемоглобином в легких и выделяется в областях с низким парциальным давлением кислорода (например, в активных мышцах). Когда окись углерода связывается с гемоглобином, она не выделяется так же легко, как кислород. Низкая скорость высвобождения окиси углерода вызывает накопление молекул гемоглобина, связанных с CO, по мере того, как воздействие окиси углерода продолжается. Из-за этого меньше частиц гемоглобина доступно для связывания и доставки кислорода, что вызывает постепенное удушение, связанное с отравлением угарным газом.

Окись углерода как яд

Поскольку COHb выделяет окись углерода медленно, меньше гемоглобина будет доступно для переноса кислорода из легких в остальную часть тела. Превращение большей части Hb в COHb приводит к смерти, известной в медицине как карбоксигемоглобинемия или отравление угарным газом . Меньшие количества COHb приводят к кислородному голоданию организма, вызывая усталость, головокружение и потерю сознания.

COHb имеет период полураспада в крови от 4 до 6 часов. Это время может быть уменьшено до 70-35 минут при введении чистого кислорода (меньшее число применяется, когда вводится кислород с 4-5% CO2, чтобы вызвать гипервентиляцию). Кроме того, лечение в барокамере является более эффективным способом уменьшения периода полужизни COHb, чем введение одного кислорода. Это лечение включает в себя создание давления в камере чистым кислородом при абсолютном давлении, близком к трем атмосферам, что позволяет жидкостям организма вместо поврежденного гемоглобина, связанного с CO, поглощать кислород и передавать свободный кислород гипоксическим тканям. Фактически, потребность в гемоглобине в крови (частично) устраняется. Дополнительный кислород использует преимущество принципа Ле Шателье для ускорения разложения карбоксигемоглобина обратно в гемоглобин:

HbCO + O 2 ⇌ Hb + CO + O 2 ⇌ HbO 2 + CO

COHb увеличивает риск тромба . Считается, что благодаря этому механизму курение увеличивает риск тромбоэмболической болезни.

Беременные курильщицы могут родить детей с меньшей массой тела при рождении. Помимо вазоконстрикции плаценты, существует еще одна теория, согласно которой, поскольку гемоглобин плода поглощает угарный газ быстрее, чем у взрослого, плод курильщика будет страдать от легкой гипоксии, что может замедлить его развитие.

Окись углерода как нормальный биологический метаболит и потенциальный фармацевтический препарат

В биологии окись углерода вырабатывается естественным образом под действием гемоксигеназы 1 и 2 на гем из разложения гемоглобина . Этот процесс производит определенное количество карбоксигемоглобина у нормальных людей, даже если они не дышат угарным газом.

После первого сообщения о том, что окись углерода является нормальным нейромедиатором в 1993 году, а также одним из трех газов, которые естественным образом модулируют воспалительные реакции в организме (два других — оксид азота и сероводород ), монооксид углерода получил большое клиническое внимание как биологический регулятор. Известно, что во многих тканях все три газа действуют как противовоспалительные , вазодилататоры и стимулируют неоваскулярный рост. Однако проблемы являются сложными, поскольку неоваскулярный рост не всегда полезен, поскольку он играет роль в росте опухоли, а также в ущербе от влажной дегенерации желтого пятна , заболевания, при котором курение (основной источник углерода монооксида в крови, в несколько раз больше естественного производства) увеличивает риск от 4 до 6 раз.

Исследования с участием окиси углерода были проведены во многих лабораториях по всему миру на предмет его противовоспалительных и цитопротекторных свойств. Эти свойства потенциально могут быть использованы для предотвращения развития ряда патологических состояний, включая ишемическое реперфузионное повреждение , отторжение трансплантата , атеросклероз , тяжелый сепсис , тяжелая малярия или аутоиммунитет . Были проведены клинические испытания с участием людей. Однако по состоянию на 2009 год результаты еще не были опубликованы.

Основываясь на терапевтическом потенциале монооксида углерода, фармацевтические усилия были сосредоточены на разработке молекул, высвобождающих моноксид углерода и селективных индукторы гемоксигеназы .

Ссылки

Внешние ссылки

• Карбоксигемоглобин в Национальной медицинской библиотеке США Медицинские предметные заголовки (MeSH)

Источник

Клинически значимые дисгемоглобины. Карбоксигемоглобин

Торшин В. А., к. м. н., доцент кафедры биохимии РМАПО, Москва.

Нормальное функционирование клетки полностью зависит от доставки кислорода. Более 98% кислорода, поглощаемого легкими из вдыхаемого воздуха, переносится к клетке кровью в виде оксигемоглобина. Лишь 1-2% кислорода физически растворены в плазме крови. Следовательно, решающую роль в транспорте кислорода к тканям играет содержащийся в эритроцитах гемопротеин-гемоглобин. В нормальных условиях в крови в небольших количествах содержатся также дериваты гемоглобина, не способные переносить кислород — так называемые дисгемоглобины (сульфгемоглобин, метгемоглобин, карбоксигемоглобин). Клинически наиболее значимым из перечисленных дисгемоглобинов является карбоксигемоглобин (COHb), то есть гемоглобин, связанный с моноксидом углерода (CO).

Эндогенные и экзогенные источники моноксида углерода

Моноксид углерода — бесцветный без запаха газ, эндогенно образующийся при нормальном метаболизме. Более 50 лет назад Sjostrand впервые продемонстрировал образование моноксида углерода при катаболизме гем-содержащих протеинов, например гемоглобина. Эритроциты в конце их 120-дневного жизненного цикла секвестрируются ретикулоэндотелиальной системой, при этом гемоглобин распадается на составляющие части: гем и протеин. Протеин возвращается в сосудистое русло, а гем подвергается дальнейшему превращению под воздействием фермента гем-оксидазы с образованием эквимолярных количеств биливердина, железа и моноксида углерода. Биливердин последовательно конвертируется в желтый пигмент билирубин, экскретируемый с желчью, а железо подвергается рециркуляции. Катаболизм гема из других гем-содержащих протеинов, например, из миоглобина и цитохромов, также вносит вклад в эндогенное образование моноксида углерода. Кроме этого, источником эндогенного образования моноксида углерода является перекисное окисление липидов. Биологическое воздействие эндогенно образуемого моноксида углерода определяется его высоким аффинитетом к гем-содержащим протеинам, особенно к гемоглобину. Тем не менее важно осознавать, что моноксид углерода является не просто потенциально токсическим продуктом метаболизма, а также регулирующим фактором таких физиологических процессов, как дыхание, нейромышечная трансмиссия, регуляция артериального давления, регуляция сократимости матки в течение беременности. Эндогенно образующийся моноксид углерода, связываясь с гемоглобином, обеспечивает содержание 0,5-1,0% COHb в крови в норме. При гемолитических процессах возможно повышение фракции COHb до 10%.

В дополнение к эндогенно образуемому CO, мы вдыхаем CO, образующийся в основном в результате неполного сгорания углеводородов. Выхлопные газы автомобилей, содержащие до 10% CO, ответственны за экологическое неблагополучие в крупных мегаполисах. Вместе с тем, нахождение в закрытом пространстве с автомобилем с включенным двигателем до сих пор является довольно частой и эффективной формой суицида. Юридически узаконенная в некоторых странах необходимость каталитических добавок в топливо, ведет к уменьшению эффективности подобного суицида, но с другой стороны — к увеличению времени экспозиции и повышению риска гибели вследствие гипоксемии. Табачный дым содержит около 4% CO. Поэтому у курильщиков уровень COHb может составлять 3-5%, достигая 10% у злостных курильщиков, выкуривающих более 2-3 пачек сигарет в день. Наиболее серьезные случаи острого или хронического отравления CO связаны с проблемами в домашних отопительных системах, печах, применении угля в брикетах и т. д.

Наиболее неожиданной причиной карбоксигемоглобинемии оказалось вдыхание паров дихлорметана. Этот растворитель широко используется в чистящих агентах, аэрозольных пропеллентах и др. составах. Вдыхаемые пары дихлорметана метаболизируются различными оксидазами до CO2 и CO. При этом уровень COHb достигает 5-15%, а в отдельных случаях зарегистрировано повышение до 40-50%.

Механизмы токсичности моноксида углерода

Моноксид углерода обладает сродством к гемоглобину в 200-250 раз выше, чем у кислорода. Это достаточно ярко иллюстрировано примером из монографии Lawrence Martin (1999). При наличии в плазме крови CO, создающего парциальное давление в 0,43 мм. рт. ст. и О2 с рО2=100 мм. рт. ст., в крови будет содержаться по 50% O2Hb и COHb. Помимо вытеснения О2 из O2Hb моноксид углерода изменяет аллостерическую структуру гемоглобина, увеличивая аффинитет гемоглобина к кислороду, то есть затрудняя отдачу кислорода в тканях. Вследствие этого снижается как кислород-транспортная функция крови, так и экстракция кислорода тканями. В результате развивается прогрессирующая гипоксия, которой подвержены в большей степени органы с высоким уровнем метаболизма (мозг, сердце, печень, почки). Моноксид углерода оказывает также прямое токсическое воздействие на ткани, конкурируя за О2 в таких тканевых гемопротеинах, как миоглобин, пероксидаза, каталаза, цитохромы. Например, связывание CO с миоглобином сердечной мышцы приводит к депрессии миокарда и гипотензии, усугубляющих ишемию и гипоксию других органов.

Количество COHb в крови определяется концентрацией CO во вдыхаемом воздухе (ppm — parts per million, количество частиц на миллион) и длительностью экспозиции. При вдыхании фиксированной концентрации CO уровень COHb повышается в течение первых двух часов, затем выходит на плато в течение 3-х часов, достигая равновесия к 4-6 часу экспозиции. Таблица демонстрирует взаимоотношения между концентрацией CO и уровнем COHb при достижении равновесия.

Для поддержания COHb ниже 2,5% при постоянной экспозиции уровень CO не должен превышать 10 ppm.

Концентрация CO составляет:

• Сельская местность: 0,05-0,12 ppm.
• Городские автодороги: 17 ppm (достигая при интенсивном движении 53 ppm).
• Подземные гаражи, туннели: до 100 ppm.
• Офисы, рестораны (места для курящих): 20-40 ppm.
• Разрешенный уровень на рабочих местах с 8-час экспозицией: 50 ppm.

Клинические эффекты воздействия CO и корреляция с уровнем COhb

Основными клиническими симптомами острого отравления CO являются головная боль, тошнота, нарушение сознания вплоть до комы. Головная боль, тошнота, рвота, слабость являются также признаками хронического отравления, для которого характерны снижение интеллектуальных возможностей, затруднение концентрации внимания и снижение памяти. У более, чем 1/3 пациентов неврологические нарушения сохраняются в течение 3-х лет после хронической экспозиции CO. Состояние достаточно трудно диагностируется и полезным может быть определение уровня COHb в крови. Относительно диагностического и прогностического значения уровня COHb при острых отравлениях CO существует достаточно много противоречивых данных. Например, часто проба крови на COHb отправляется в лабораторию уже на фоне терапии 100% О2. При этом CO вытесняется из связи с гемоглобином и уровень COHb не отражает уровня CO в тканях. Представляется важным отметить, что CO не связывается с гемоглобином достаточно быстро. Например, в эксперименте было показано, что перемешивание эритроцитов в среде со 100% содержанием CO требует для насыщения около 20 минут, а после 5 минутной экспозиции только 25% гемоглобина конвертируется в COHb. Вследствие этого значительное количество вдыхаемого CO, физически растворенного в плазме крови, до связывания с гемоглобином имеет возможность достигнуть жизненно важные органы с риском повреждения клеточных энзимов (каталазы, пероксидазы, цитохромов). CO сохраняется в клетках после нормализации уровня COHb в течение длительного времени и фактически является причиной повреждения клетки. Вышесказанное аргументирует мнение сторонников необходимости проведения гипербарической оксигенации (ГБО), значительно ускоряющей элиминацию COHb. ГБО также увеличивает количество О2, растворенного в плазме крови, способного вытеснить CO из тканей. Период полураспада COHb у пациента, дышащего атмосферным воздухом, составляет 230-320 минут. При дыхании чистым О2 период полураспада сокращается до 90 минут. На фоне ГБО с давлением О2 в 3 АТА период полураспада COHb сокращается до 22 минут. При этом быстрее освобождается от связи с CO не только гемоглобин, но и клеточные энзимы, что позволяет достигнуть основную цель терапии: профилактику отсроченных неврологических нарушений. Показаниями для ГБО, принятыми в ряде стран (например, в Дании) в случае экспозиции CO, являются:

• Любые неврологические нарушения (помимо головной боли).
• Признаки нарушения сердечной деятельности.
• Нарушение сознания вплоть до комы.
• Наличие беременности.
• Уровень фракции COHb > 25% после 2 часов дыхания 100% О2.

Несмотря на то, что не существует жесткой корреляции между уровнем COHb и клиникой, тем не менее с ростом уровня фракции COHb отчетливо нарастает тяжесть клинических проявлений острого отравления CO. Данные представлены в таблице 2.

Измерение FCOHb наиболее часто используется для диагностики острого отравления моноксидом углерода.

Другими показаниями являются:

• подтверждение уровня гемолиза у новорожденных;
• изучение влияния хронической экспозиции CO на здоровье (например, на рабочих местах);
• судебно-медицинское определение уровня COHb в трупной крови жертв экспозиции CO (например, при пожарах, суицидах и т. д.).

При судебно-медицинском исследовании трупной крови уровень FCOHb свыше 50% подтверждает отравление CO как основную причину смерти. Уровень 10-50% показывает, что вдыхание CO внесло свой вклад в механизм гибели и несомненно погибший был жив в момент начала пожара. Уровень FCOHb ниже 10% означает, что пострадавший либо был мертв к началу пожара, либо умер вскоре после возгорания. Судебно-медицинское исследование уровня COHb помогает в оценке фатальных авто- и авиакатастроф, сопровождавшихся возгоранием.

Методы исследования уровня COHb

Среди множества методов измерения уровня COHb в настоящее время превалируют два метода:

1. газовая хроматография, основанная на химическом освобождении моноксида углерода из крови и прямом или непрямом измерении газа;
2. ко-оксиметрия, в основе которой лежит метод абсорбционной спектрофотометрии с одновременным автоматизированным измерением поглощения по множеству длин волн (например, современные ко-оксиметры позволяют оценить абсорбцию по 128 длинам волн с шагом в 1,5 нм).

Первый метод как наиболее точный, но технически достаточно сложный и медленный, применяется наиболее широко в судебно-медицинских исследованиях трупной крови, либо в производственной практике при определении невысоких концентраций COHb. Метод ко-оксиметрии нашел применение в диагностике острых и хронических отравлений моноксидом углерода. В настоящее время ко-оксиметры входят в состав современных анализаторов газов крови и кислотно-основного баланса, то есть являются компонентов основных анализаторов в лабораторной экспресс-диагностике неотложных состояний.

Библиография

1. Brian Widdop. Analysis of carbon monoxide Ann Clin Biochem 2002; 39: 378-391.
2. O. V. Grishin. The use of CO-oximetry to check the effect of nitric oxides on humans in the diamond ctive industry in Russia. Blood Gas News 1997, vol.6, N1, 10-11.
3. Amiran Lev. ECMO and elevated COHb level. Blood Gas News 1995, vol.4, N1, 6.
4. Hyperbaric oxygen therapy, a committee report. Kensington: Undersea&Hyperbaric Medical Society, 1996: 9-10.
5. Chris Higgins Causes and clinical ificance of increased carboxygemoglobin. https://www.bloodgas.org/ 2005, October.
6. Lawrence Martin. All You Really Need to Know to Interpret Arterial Blood Gases. 1999: 2-nd Edition, Lippincott Williams&Wilkins, 91-92.

Источник