Холестерин является предшественником витамина

От холестерина до витамина D

Ровно 90 лет назад, в 1928 г., берлинский химик Адольф Виндаус был удостоен Нобелевской премии: мировое сообщество оценило его работы «по изучению строения стеринов и их связи с витаминной группой». Именно тогда в нобелевских кругах впервые прозвучало слово «витамин».

Химия как «карма»

Только «кармой» можно назвать повороты судьбы будущего нобелевского лауреата, который родился в семье фабриканта и получил образование в гуманитарной гимназии, где практически отсутствовало преподавание естественных наук. Чтение научно-популярных книжек было единственной дорогой, которая могла привести юного Адольфа к медицинскому факультету Берлинского университета. Так и случилось: заинтересовавшись научными открытиями Луи Пастера и Роберта Коха, молодой человек отправился туда, где его ждали любопытные открытия.

Но поскольку от медицины до увлечения химией необходимо было сделать определенные шаги, провидение снова вмешалось в жизнь студента-медика, столкнув его с нобелевским лауреатом Эмилем Фишером, который был известен тем, что подготовил множество великих химиков, обладая особым талантом зажигать в людях интерес к науке. Разумеется, встретившись с ним, Адольф Виндаус оставил медицинский стетоскоп и ухватился за химическую реторту, перейдя во Фрайбургский университет, где и защитил диссертацию по химии. Здесь, под началом знаменитого химика Генриха Килиани, он увлекся изучением ядов, в частности токсинов дигиталиса (наперстянки): в то время это растение как нельзя лучше представляло цитату знаменитого Парацельса «Все есть яд, и все есть лекарство».

Много лет спустя Виндаусу удалось установить структуру одного из токсинов дигиталиса (дигитоксина), а во второй половине XX в. уже были изучены точные составы смеси гликозидов этого ядовитого растения. Открытия были увековечены в «Портрете доктора Гаше» Ван Гога: философско-озабоченный взгляд доктора и голубовато-синие тона картины приковывают внимание к дигиталису, лежащему на столе. И судя по всему, доктор Гаше пока не решил, что делать с сильнейшим сердечным ядом.

Однако пока эти факты оставались покрытыми тайной, Адольф Виндаус последовал совету своего наставника Килиани и занялся изучением структуры холестерина.Изучением холестерина был увлечен и другой химик — Генрих Виланд, который получил Нобелевскую премию годом раньше. Исследования желчных кислот привели Виланда к холановой кислоте: так он назвал соединение, которое смог из них выделить. Последовав дальше, он получил ту же холановую кислоту из холестерина. А это означало, что желчные кислоты и холестерин были «химическими родственниками»!

От холестерина — к витамину

Параллельно Виндаус не на шутку заинтересовался витаминами, ведь период начала ХХ в. не случайно был назван «витаминным бумом»: сначала были открыты простые по строению витамины А, В и С, затем выделен витамин В1.

Наблюдения за детьми с рахитом показали, что пациенты выздоравливают при употреблении рыбьего жира и при облучении их ультрафиолетом. Американский физиолог Альфред Гесс дополнил эти открытия, доказав, что для излечения рахита можно облучать не только тела больных, но и некоторые жирные продукты питания. В то время химикам уже было известно, что в рыбьем жире содержится жирорастворимый витамин А. Поэтому другой американец, Элмер Макколум, пропустил тресковый жир через струю кислорода, чтобы нейтрализовать в нем известный витамин А и изучить тот, что помогает избавиться от рахита. Все эти эксперименты натолкнули химиков на вывод: в организме и некоторых продуктах содержится загадочное вещество, которое под действием ультрафиолета становится витамином.

При рассмотрении химической структуры веществ, входящих в эти «витаминные продукты», в них нельзя было не заметить высокое содержание стеринов. Конечно, «специалист по стеринам» Виндаус «примкнул» к открытию Гесса. Теория немца заключалась в том, что «неизвестное вещество» — самый обычный холестерин, облученный ультрафиолетом. Лишь некоторое время спустя ему удалось получить чистый витамин D2, названный эргокальциферолом.

Однако Нобелевская премия, полученная за эти «витаминные страдания», не остановила Виндауса. Он продолжил свои исследования, выделив из поверхностных слоев кожи животных некий стерин, который образовывался естественным путем в организмах животных и человека. Это был «натуральный» витамин D3 — холекальциферол, синтезируемый в коже под действием солнечных лучей, который можно обнаружить в пище животного происхождения. Но и это открытие не было последним — в 1933 г. Адольфу Виндаусу удалось обнаружить еще один провитамин, названный 7-дегидрохолестерин.

Спустя годы Адольф Виндаус признался: «Ни с одним другим витамином процесс исследования не шел такими странными и мучительными путями». Мучения были не напрасными: исследования Виндауса помогли установить химизм половых гормонов и продвинули разработку сердечных гликозидов.

Витаминная «реинкарнация»

Современная медицина изменила свое отношение к веществу, названному почти 100 лет назад витамином D. Это породило новый виток интереса, его «реинкарнацию» и свежие исследования.

Стало известно, что витамин D влияет на многие функции, активирует наибольшее количество генов. Более 200 заболеваний имеют связь с витамином D: помимо рахита, диабет, ожирение, остеопороз, болезнь Альцгеймера, рассеянный склероз, другие аутоиммунные заболевания. Отдельные исследования показывают, что при достаточном уровне витамина D значительно снижаются риски злокачественных и других новообразований, а также риски диабета 2-го типа, ожирения, рассеянного склероза1. Бразильское исследование по псориазу и витилиго показало возможность ремиссии при монотерапии высокими дозами витамина D2.

Судя по всему, витамин D раскрыл еще не все свои секреты человечеству. И если кто-то из химиков будет столь же настойчив, как Адольф Виндаус, возможно, витамин откроет ему свою очередную тайну.

—————————————————————————————

1 Vitamin D: physiology, molecular biology, and clinical applications / Еd. by Michael F. Holick. New York: Humana Press, 2013.

2 A pilot study assessing the effect of prolonged administration of high daily doses of vitamin D on the clinical course of vitiligo and psoriasis. Danilo C. Finamor, Rita Sinigaglia-Coimbra et al. Dermato-Endocrinology 5:1, 222-234; January/February/March 2013.

Источник

ХОЛЕСТЕРИН

ХОЛЕСТЕРИН (греческий chole желчь + stereos твердый; синоним холестерол) — 3-β-гидроксихолест-5-ен, C27H46O, важнейший в биологическом отношении представитель стеринов. Холестерин является источником образования в организме млекопитающих желчных кислот (см.), кортикостероидов (см.), половых гормонов (см.), витамина D3 (см. Кальциферолы.), таким образом, физиологическая функция холестерина чрезвычайно многообразна. Холестерину отводят одну из главных ролей в развитии атеросклероза (см.), в соответствии с современной точкой зрения гиперхолестеринемия (см.) относится к ведущим этиологическим факторам его развития. Однако корреляция между содержанием холестерина в крови и степенью выраженности атеросклероза у человека обнаруживается не всегда. В патологии человека устойчивую гиперхолестеринемию обычно связывают с длительным нарушением холестеринового обмена (см.), в том числе генетически обусловленным. Повышение концентрации холестерина в крови обычно наблюдают при сахарном диабете, гипотиреозе, подагре, ожирении, гипертонической болезни, при некоторых заболеваниях печени, остром нарушении мозгового кровообращения и др. Однако генез гиперхолестеринемии при всех этих патологических состояниях неодинаков. Пониженное содержание холестерина отмечают при ряде инфекционных болезней, острых и хронических заболеваниях кишечника, гипертиреозе, выраженной сердечной недостаточности с застоем крови в печени и др. (см. Гипохолестеринемия).

Холестерин был описан в 1789 году французским химиком Фуркруа (A. F. Fourcroy) как главный составной компонент желчных камней человека. В 1816 году другой французский химик Шеврель (М. E. Chevreul) впервые назвал открытое Фуркруа соединение холестерином. Строение холестерина было окончательно установлено в 30-х годов 20 века, тогда же был осуществлен и его полный химический синтез.

Молекулярный вес (масса) холестерина составляет 386,66; его молекула состоит из четырех циклов, жестко связанных между собой и образующих циклопентанпергидрофенантреновое ядро, и алифатической цени при 17-м углеродном атоме (C17), обладающей небольшой подвижностью. В положении C3 молекулы холестерина имеется гидроксильная группа, а в положении C5-C6 двойная связь. Все шестиуглеродные циклы холестерина находятся в конфигурации кресла и в транс-сочленении, между собой. Общая длина молекулы холестерина 2,2 нм, площадь поверхности около 3,8 нм2.

Из безводных растворителей холестерин кристаллизуется в виде бесцветных игл, а из водного спирта — в виде жемчужных пластинок (моногидрат холестерина);t°пл 149,5-150°, относительная плотность d418 1,052, удельное вращение [a]D -39° (в хлороформе). Холестерин нерастворим в воде (при 20° в 100 мл воды растворяется всего лишь 80-150 мкг холестерина), однако он относительно легко растворяется в ацетоне, спирте, эфире и других органических растворителях. Холестерин хорошо растворим в животных и растительных жирах (маслах), а также в смеси полярных и неполярных органических растворителей.

Из химических свойств холестерина важное биологическое значение имеет его способность образовывать сложные эфиры с кислотами. Большая часть эфиров холестерина в организме человека и других млекопитающих образована высшими жирными кислотами (см.), содержащими в своей цепи 16-20 углеродных атомов. Гидроксильная группа в молекуле холестерина может окисляться в кетогруппу, что происходит, например, при образовании стероидных гормонов (см.). Благодаря подвижности водородного атома при С7 легко образуются окисленные продукты холестерина: 7-гидрокси- и 7-кетохолестерины. Один из них 7-альфа-гидроксихолестерин является важнейшим промежуточным продуктом на пути окисления холестерина в желчные кислоты в печени.

Другим важным химическим свойством холестерина, широко используемым для его аналитического определения, является его способность образовывать интенсивно окрашенные продукты при взаимодействии с сильными кислотами (см. Кислоты и основания) в неводных растворителях: с серной кислотой в уксусном ангидриде или в смеси уксусная кислота — хлороформ (см. Либерманна — Бурхарда реакция), с серной кислотой в хлороформе (реакция Сальковского), с хлористым цинком и хлористым ацетилом в хлороформе (реакция Чучаева), с хлорным железом и серной кислотой в уксусной кислоте (реакция Липшютца). Окрашенные продукты образует как сам холестерин, так и его эфиры, а также и другие стерины, содержащие в 5 -6-м положении двойную связь. Особенностью холестерина является его способность к образованию малорастворимых комплексов с различными кислотами, например, щавелевой, трихлоруксусной, и неорганическими солями — хлористым кальцием, хлористым литием и особенно с полиеновыми антибиотиками (см.) и растительными сапонинами (см.). Комплексообразование холестерина при взаимодействии с полиеновыми антибиотиками лежит в основе действия последних на дрожжи и дрожжеподобные организмы, содержащие в своей оболочке стерины (см.). Образование комплекса с дигитонином используется для раздельного определения свободного (неэтерифицированного) и этерифицированного холестерина: этот комплекс образует только свободный холестерин.

В теле взрослого человека, по данным химического анализа, находится около 140 г холестерина (примерно 0,2% веса тела); по данным радио-изотопных исследований, содержание холестерина значительно выше (200-350 г). В отдельных органах и тканях человека содержатся следующие количества холестерина (в мг на 1 г сырой ткани): кора надпочечников — 100; мозг и нервная ткань — 20; сосудистая стенка — 5; печень, почки, селезенка, костный мозг, кожа — 3; соединительная ткань — 2; скелетная мышца — 1. Неэтерифицированный холестерин преимущественно входит в состав клеточных мембран и в миелиновые оболочки. Ткани мозга, желчь и эритроциты содержат только неэтерифицированный холестерин; в скелетных мышцах содержится 93% неэтерифицированного и 7% этерифицированного холестерина, а надпочечники, напротив, содержат 83% этерифицированного и 17% неэтерифицированного холестерина. В плазме крови человека примерно две трети холестерина этерифицировано.

Каждая клетка в организме млекопитающих содержит холестерин и нуждается в нем для поддержания формы (так называемая функция клеточного «скелета»). Входя в состав клеточных мембран, неэтерифицированный холестерин вместе с фосфолипидами (см. Фосфатиды) обеспечивает избирательную проницаемость клеточной мембраны для веществ, входящих в клетку и выходящих из нее. Вместе с фосфолипидами холестерин регулирует активность мембранно-связанных ферментов путем изменения вязкости мембраны и модификации вторичной структуры ферментов.

Холестерин образует комплексы с некоторыми белками, особенно с теми, молекулы которых содержат большое количество остатков аргинина (см.) и лизина (см.). В присутствии фосфолипидов способность холестерина образовывать комплексы с белками возрастает. С некоторыми фосфолипидами, например, с лецитином (см.), холестерин непосредственно образует комплексы, которые в водной среде дают мицеллярные растворы; при обработке таких растворов ультразвуком получаются липосомы. Характерно, что в животном организме всюду, где встречается холестерин, ему сопутствуют фосфолипиды. Эфиры холестерина находятся внутри клетки и могут рассматриваться как его запасная форма. Их гидролиз по мере надобности осуществляется при участии лизосомной холестеринэстеразы (см.).

Содержание холестерина в плазме крови человека зависит от возраста: наиболее низко оно у новорожденных (65 — 70 мг/ 100 мл), к 1 году жизни концентрация холестерина увеличивается более чем вдвое и достигает примерно 150 мг/100 мл, к 7-8 годам содержание холестерина в плазме крови возрастает всего лишь на 10-15 мг/100 мл, оставаясь постоянным до 13-14 лет, после чего несколько снижается. С 18 — 20 лет наступает постепенное, но неуклонное повышение концентрации холестерина в плазме крови до некоторой постоянной величины, продолжающееся до 50 лет у мужчин и до 60-65 лет у женщин. В высокоразвитых странах Европы и Америки, а также в Австралии средняя концентрация холестерина в плазме крови мужчин 40-60 лет составляет 205-220 мг/100 мл, а. в плазме крови женщин того же возраста 195 — 235 мг/’100 мл.

Содержание холестерина в эритроцитах составляет 120 -140 мг/100 мл и у здоровых людей не зависит от его концентрации в плазме крови.

Установлено, что в плазме крови человека и животных весь холестерин находится в составе липопротеидных комплексов (см. Липопротеиды), с помощью к-рых и осуществляется его транспорт. У взрослого человека примерно 67 — 70% холестерина плазмы крови находится в составе липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), 9 — 10% — в составе липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) и 20 — 24% — в составе липопротеидов высокой плотности (ЛПВГ1). Сходное распределение характерно и для животных , восприимчивых к развитию атеросклероза, — обезьян, свиней, кроликов, морских свинок, голубей и др. Напротив, у животных, устойчивых к развитию атеросклероза,- собак, кошек, сусликов, норок, песцов, енотов и др., большая часть холестерина плазмы крови находится в ЛПВП, обладающих антиатерогенным действием.

Другие внеклеточные жидкости содержат следующие количества холестерина (мг/100 мл): желчь — 390; плазма спермы — 80; секрет предстательной железы — 80; лимфа — 25; молоко — 20; синовиальная жидкость — 7; слюна — 5; цереброспинальная жидкость — 0,4; моча — 0,2.

Для количественного определения холестерина в плазме (сыворотке) крови используют методы, основанные на приведенных выше цветных реакциях (предложено свыше 400 вариантов таких методов). Наиболее часто используются методы, основанные на реакции Либерманна — Бурхарда и реакции Липшютца. Методы определения холестерина подразделяются на одноступенчатые — без предварительного экстрагирования холестерина из плазмы (сыворотки) крови — и многоступенчатые, включающие экстрагирование холестерина, а в ряде методов омыление (см.) эфиров холестерина, осаждение неэтерифицированного холестерина дигитонином и затем уже проведение цветной реакции. К одноступенчатым методам относится ускоренный метод Ильки (см. Ильки метод), а также метод Мирского — Товарека, основанный на образовании холестерином окрашенного продукта в растворе ледяной уксусной кислоты и уксусного ангидрида при добавлении серной и сульфосалициловой кислот. Одноступенчатые методы просты в исполнении, но дают завышенные результаты. Из многоступенчатых методов в клин, практике широко применяется метод Абелль и сотр. (см. Абелля метод), включающий предварительное экстрагирование холестерина из плазмы (сыворотки) петролейным эфиром, методы Левченко и Зигельгардта — Смирновой, при которых холестерин экстрагирует-с я хлороформом, микрометод Покровского (см. Покровского микрометоды), предусматривающий использование для экстрагирования спиртоэфирной смеси. К этой группе методов относятся также метод Раппопорта — Энгельберга и метод Григо. Одновременное определение общего и свободного холестерина проводится с помощью многоступенчатых методов с использованием дигитонина для осаждения свободного холестерина (см. Балаховского метод). Автоматические методы определения холестерина на приборах Technicon, Abbot и др. тоже основаны на образовании холестерином окрашенных продуктов.

Для определения холестерина применяют также ферментативный метод, основанный на окислении холестерина в присутствии холестериноксидазы (холестеролоксидазы; КФ 1.1.3.6) и определении количества образующейся перекиси водорода, а также газохроматографическое определение (см. Хроматография). Эффективное разделение холестерина и его эфиров достигается с помощью хроматографических методов, в частности хроматографии в тонком слое.

В целом определение холестерина различными методами дает неоднозначные результаты. Арбитражным является метод Абелль и сотр.

В клинике стало принятым рассчитывать величину отношения холестерина атерогенных липопротеидов к холестерину антиатерогенных липопротеидов. Одно из таких отношений — так называемый холестериновый коэффициент атерогенности — рассчитывается на основании определения концентраций общего холестерина и холестерина липопротеидов высокой плотности:

К = (Х — Х*ЛПВП) / Х*ЛПВП

где X — концентрация холестерина, Х*ЛПВП — концентрация холестерина липопротеидов высокой плотности. Это отношение является идеальным у новорожденных (не более 1), у лиц 20-30 лет его величина колеблется от 2 до 2,8, у лиц старше 30 лет без клинических признаков атеросклероза она находится в пределах 3-3,5, а у лиц с ишемической болезнью сердца превышает 4, достигая нередко 5-6 и выше. Этот коэффициент как показатель развития атеросклероза является более чувствительным, чем холестерин-лецитиновый показатель (отношение концентрации холестерина к концентрации лецитина в плазме крови), который одно время широко применялся в клинике.

Библиогр.: Биохимические методы исследования в клинике, под ред. А. А. Покровского, сА 18, М., 1969; Физер Л и Физер М. Стероиды, пер. с англ., М., 1964; Chevreul М. Е. Note sur le sucre de diabetes, Ann. Chim. (Paris), t. 95, p. 319, 1815; My ant N. The biology of cholesterol and steroids, L., 1981

A. H. Климов, Д. В. Иоффе.

Источник