Холестерин как предшественник стероидов

Холестерол
— стероид, характерный только для животных
организмов. Он синтезируется во многих
тканях человека, но основное место
синтеза — печень. В печени синтезируется
более 50% холестерола, в тонком кишечнике
— 15- 20%, остальной холестерол синтезируется
в коже, коре надпочечников, половых
железах. В сутки в организме синтезируется
около 1 г холестерола; с пищей поступает
300-500 мг Холестерол выполняет много
функций: входит в состав всех мембран
клеток и влияет на их свойства, служит
исходным субстратом в синтезе жёлчных
кислот и стероидных гормонов.
Предшественники в метаболическом пути
синтеза холестерола превращаются также
в убихинон — компонент дыхательной цепи
и долихол, участвующий в синтезе
гликопротеинов. Холестерол за счёт
своей гидроксильной группы может
образовывать эфиры с жирными кислотами.
Этерифицированный холестерол преобладает
в крови и запасается в небольших
количествах в некоторых типах клеток,
использующих его как субстрат для
синтеза других веществ. Холестерол и
его эфиры — гидрофобные молекулы, поэтому
они транспортируются кровью только в
составе разных типов ЛП. Обмен холестерола
чрезвычайно сложен — только для его
синтеза необходимо осуществление около
100 последовательных реакций. Всего в
обмене холестерола участвует около 300
разных белков. Нарушения обмена
холестерола приводят к одному из наиболее
распространённых заболеваний —
атеросклерозу. Смертность от последствий
атеросклероза (инфаркт миокарда, инсульт)
лидирует в общей структуре смертности
населения. Атеросклероз — «полигенное
заболевание», т.е. в его развитии
участвуют многие факторы, важнейшие из
которых наследственные. Накопление
холестерола в организме приводит к
развитию и другого распространённого
заболевания — желчнокаменной болезни.

Синтез
холестерола и егорегуляцияРеакции
синтеза холестерола происходят в
цитозоле клеток. Это один из самых
длинных метаболических путей в организме
человека.

Образованиемевалоната

Сложный
путь синтеза холестерола можно разделить
на 3 этапа

Первый
этап заканчивается образованием
мевалоната (мевалоновой кислоты). Две
молекулы ацетил-КоА конденсируются
ферментом тиолазой с образованием
ацетоацетил-КоА.
Фермент
щдроксиметилглутарил-КоА-синтаза
присоединяет третий ацетильный остаток
с образованием ГМГ-КоА
(3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА). Эта
последовательность реакций сходна с
начальными стадиями синтеза кетоновых
тел:

Следующая
реакция, катализируемая ГМГ-КоА-редуктазой,
является регуляторной в метаболическом
пути синтеза холестерола. В этой реакции
происходит восстановление ГМГ-КоА до
мевалоната с использованием 2 молекул
NADPH. Фермент ГМГ-КоА-редуктаза —
гликопротеин, пронизывающий мембрану
ЭР, активный центр которого выступает
в цитозоль.

Образование
скваленаНа
втором этапе синтеза мевалонат
превращается в пятиуглеродную
изопреноидную структуру, содержащую
пирофосфат — изопентенилпирофосфат.
Продукт конденсации 2 изопреновых единиц
— геранилпирофосфат. Присоединение ещё
1 изопреновой единицы приводит к
образованию фарнезилпирофосфата —
соединения, состоящего из 15 углеродных
атомов. Две молекулы фарнезилпирофосфата
конденсируются с образованием сквалена
— углеводорода линейной структуры,
состоящего из 30 углеродных атомов.

Образование
холестерола.На
третьем этапе синтеза холестерола
сквален через стадию образования
эпоксида ферментом циклазой превращается
в молекулу ланостерола, содержащую 4
конденсированных цикла и 30 атомов
углерода. Далее происходит 20 последовательных
реакций, превращающих ланостерол в
холестерол. На последних этапах синтеза
от ланостерола отделяется 3 атома
углерода, поэтому холестерол содержит
27 углеродных атомов.У холестерола
имеется насыщенная разветвлённая
боковая цепь из 8 углеродных атомов в
положении 17, двойная связь в кольце В
между атомами углерода в положениях 5
и 6, а также гидроксильная группа в
положении 3.В организме человека
изопентенилпирофосфат также служит
предшественником убихинона (KoQ) и
долихола, участвующего в синтезе
гликопротеинов.

Этерификация
холестерола.
В
некоторых тканях гидроксильная группа
холестерола этерифицируется с образованием
более гидрофобных молекул — эфиров
холестерола. Реакция катализируется
внутриклеточным ферментом АХАТ
(ацилКоА:холестеролаиилтрансферазой).
Реакция этерификации происходит также
в крови в ЛПВП, где находится фермент
ЛХАТ (лецитин:холестеролацилтрансфераза).
Эфиры холестерола — форма, в которой они
депонируются в клетках или транспортируются
кровью. В крови около 75% холестерола
находится в виде эфиров.

Стероиды
— производные восстановленных
конденсированных циклических систем
— циклопентанпергидрофенантренов.
Холестерол — стероид, характерный только
для животных организмов.

Холестерин
усваивается из пищи—его эфиры
гидролизуются холестеролэстеразой
панкреатического или кишечного
сока—продукты гидролиза всасываются
в киш-ке в виде смешанных мицелл—экзогенный
холестерин превращ в эфиры. В2
стадии:активация жир к-ты под действием
ацетил-Коа-синтетазы; перенос ацильного
остатка ацил-Коа на ОН-группу
холестерина,катализирующий
ацилхолестеролацилтрынсфераза—свободный
холестерин упаковывается в хиломикроны,кот
поступают в лимфу,потом в
кровь—хиломикроны+ЛВП и получают
белки(апоЕ-II)—в обратном направлении
из хиломикрона в ЛВП поступают апоА-I и
апоА-II.——хиломикроны превращ в в зрелые
частицы—ТАГ расщепляются под действием
липопротеинлипазы,прикрепляются к
стенкам капилляров—обр остаточные
хиломикроны——они удаляются из кров
русла с помощью ЛНП-рецепторов,и
расщепляются лизосомальными
ферментами.—-Холестерин,освобожд.-ся
из остаточных хиломикронов и
липопротеинов,включаются в общий фонд
этого стероида

В
пр-се синтеза холестерина можно выделить
3 этапа:

1.Образование
мевалоната из 3 остатков а-Коа.

а-Коа
идет в цитоплазмув виде цитрата. В
цитозоле кажд молекула ГМГ-Коа
восстанавливается ГМГ-Коа-редуктазой
в мевалонат с исп-м 2 NADPH+H

2.
Образование сквалена 6 молекулами
мевалоната.

мевалонат—изопентенилпирофосфаты—(образуется
30углеродное соединение сквалена)

3.Сквален
превращается в холестерин.

Сквален
циклизируется с обр полициклического
ядра ланостерина—холестерин.

86. Выведение желчных кислот и холестерина из организма

Из
организма человека ежедневно выводится
около 1 г холестерола. Приблизительно
половина этого количества экскретируется
с фекалиями после превращения в желчные
кислоты .
Оставшаяся часть выводится в виде
нейтральных стероид ов.
Большая часть холестерола, поступившего
в желчь, реабсорбируется; считается,
что по крайней мере часть холестерола,
являющегося предшественником фекальных
стеролов ,
поступает из слизистой
оболочки кишечника .
Основным фекальным стеролом является копростанол ,
который образуется из холестерола в
нижнем отделе кишечник а
под действием присутствующей в
нем микрофлоры .
Значительная доля солей
желчных кислот ,
поступающих с желчью, всасывается в
кишечнике и через воротную
вену возвращается
в печень ,
где снова поступает в желчь. Этот путь
транспорта солей
желчных кислот получил
название кишечно-печеночной
циркуляции .
Оставшаяся часть солей желчных кислот,
а также их производные выводятся с
фекалиями. Под действием кишечных
бактерий первичные желчные кислоты
превращаются во вторичные.

Регуляция
обмена веществ. Гормоны.

104.Роль гормонов в системе регуляции метаболизма. Клетки-мишени и клеточные рецепторы гормонов.

Гормональные
сигналы интегрируют и координируют
метаболическую активность различных
тканей, разносят информацию о размещении
и распределении энергоемких веществ и
веществ-предшественников синтеза
биологических макромолекул к каждому
органу.

Мишенью
для гормона могут служить клетки одной
или нескольких тканей. Воздействуя на
клетку-мишень, гормон вызывает
специфическую ответную реакцию.
Характерный признак клетки-мишени —
способность воспринимать информацию,
закодированную в химической структуре
гормона. Клетки-мишени отличают
соответствующий гормон от множества
других молекул и гормонов благодаря
наличию на клетке-мишени соответствующего
рецептора со специфическим центром
связывания с гормоном. Рецепторы
пептидных гормонов и адреналина
располагаются на поверхности клеточной
мембраны. Рецепторы стероидных и
тиреоидных гормонов находятся внутри
клетки. Причём внутриклеточные рецепторы
для одних гормонов, например
глюкокортикоидов, локализованы в
цитозоле, для других, таких как андрогены,
эстрогены, тиреоидные гормоны, расположены
в ядре клетки. Рецепторы по своей
химической природе являются белками
и, как правило, состоят из нескольких
доменов.

Холестерол
— стероид, характерный только для животных
организмов. Он синтезируется во многих
тканях человека, но основное место
синтеза — печень. В печени синтезируется
более 50% холестерола, в тонком кишечнике
— 15- 20%, остальной холестерол синтезируется
в коже, коре надпочечников, половых
железах. В сутки в организме синтезируется
около 1 г холестерола; с пищей поступает
300-500 мг Холестерол выполняет много
функций: входит в состав всех мембран
клеток и влияет на их свойства, служит
исходным субстратом в синтезе жёлчных
кислот и стероидных гормонов.
Предшественники в метаболическом пути
синтеза холестерола превращаются также
в убихинон — компонент дыхательной цепи
и долихол, участвующий в синтезе
гликопротеинов. Холестерол за счёт
своей гидроксильной группы может
образовывать эфиры с жирными кислотами.
Этерифицированный холестерол преобладает
в крови и запасается в небольших
количествах в некоторых типах клеток,
использующих его как субстрат для
синтеза других веществ. Холестерол и
его эфиры — гидрофобные молекулы, поэтому
они транспортируются кровью только в
составе разных типов ЛП. Обмен холестерола
чрезвычайно сложен — только для его
синтеза необходимо осуществление около
100 последовательных реакций. Всего в
обмене холестерола участвует около 300
разных белков. Нарушения обмена
холестерола приводят к одному из наиболее
распространённых заболеваний —
атеросклерозу. Смертность от последствий
атеросклероза (инфаркт миокарда, инсульт)
лидирует в общей структуре смертности
населения. Атеросклероз — «полигенное
заболевание», т.е. в его развитии
участвуют многие факторы, важнейшие из
которых наследственные. Накопление
холестерола в организме приводит к
развитию и другого распространённого
заболевания — желчнокаменной болезни.

Синтез
холестерола и егорегуляцияРеакции
синтеза холестерола происходят в
цитозоле клеток. Это один из самых
длинных метаболических путей в организме
человека.

Образованиемевалоната

Сложный
путь синтеза холестерола можно разделить
на 3 этапа

Первый
этап заканчивается образованием
мевалоната (мевалоновой кислоты). Две
молекулы ацетил-КоА конденсируются
ферментом тиолазой с образованием
ацетоацетил-КоА.
Фермент
щдроксиметилглутарил-КоА-синтаза
присоединяет третий ацетильный остаток
с образованием ГМГ-КоА
(3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА). Эта
последовательность реакций сходна с
начальными стадиями синтеза кетоновых
тел:

Следующая
реакция, катализируемая ГМГ-КоА-редуктазой,
является регуляторной в метаболическом
пути синтеза холестерола. В этой реакции
происходит восстановление ГМГ-КоА до
мевалоната с использованием 2 молекул
NADPH. Фермент ГМГ-КоА-редуктаза —
гликопротеин, пронизывающий мембрану
ЭР, активный центр которого выступает
в цитозоль.

Образование
скваленаНа
втором этапе синтеза мевалонат
превращается в пятиуглеродную
изопреноидную структуру, содержащую
пирофосфат — изопентенилпирофосфат.
Продукт конденсации 2 изопреновых единиц
— геранилпирофосфат. Присоединение ещё
1 изопреновой единицы приводит к
образованию фарнезилпирофосфата —
соединения, состоящего из 15 углеродных
атомов. Две молекулы фарнезилпирофосфата
конденсируются с образованием сквалена
— углеводорода линейной структуры,
состоящего из 30 углеродных атомов.

Образование
холестерола.На
третьем этапе синтеза холестерола
сквален через стадию образования
эпоксида ферментом циклазой превращается
в молекулу ланостерола, содержащую 4
конденсированных цикла и 30 атомов
углерода. Далее происходит 20 последовательных
реакций, превращающих ланостерол в
холестерол. На последних этапах синтеза
от ланостерола отделяется 3 атома
углерода, поэтому холестерол содержит
27 углеродных атомов.У холестерола
имеется насыщенная разветвлённая
боковая цепь из 8 углеродных атомов в
положении 17, двойная связь в кольце В
между атомами углерода в положениях 5
и 6, а также гидроксильная группа в
положении 3.В организме человека
изопентенилпирофосфат также служит
предшественником убихинона (KoQ) и
долихола, участвующего в синтезе
гликопротеинов.

Этерификация
холестерола.
В
некоторых тканях гидроксильная группа
холестерола этерифицируется с образованием
более гидрофобных молекул — эфиров
холестерола. Реакция катализируется
внутриклеточным ферментом АХАТ
(ацилКоА:холестеролаиилтрансферазой).
Реакция этерификации происходит также
в крови в ЛПВП, где находится фермент
ЛХАТ (лецитин:холестеролацилтрансфераза).
Эфиры холестерола — форма, в которой они
депонируются в клетках или транспортируются
кровью. В крови около 75% холестерола
находится в виде эфиров.