Холестерин образуется в печени

ХОЛЕСТЕРИНОВЫЙ ОБМЕН

ХОЛЕСТЕРИНОВЫЙ ОБМЕН (греческий chole желчь + stereos твердый) — совокупность реакций биосинтеза холестерина (см.) и его распада в организме человека и животных. В организме человека за сутки около 500 мг холестерина окисляется в желчные кислоты, примерно такое же количество стеринов экскретируется с фекалиями, около 100 мг выделяется с кожным салом, небольшое количество холестерина (около 40 мг) используется для образования кортикоидных и половых гормонов, а также витамина D3, 1-2 мг холестерина выводится с мочой. У кормящих женщин с грудным молоком выделяется 100- 200 мг холестерина в сутки. Эти потери восполняются за счет синтеза холестерина в организме (у взрослого человека в сутки около 700-1000 мг) и поступления его с пищей (300- 500 мг). Холестерин, а также часть холестерина, поступившего в просвет кишечника с желчью, всасывается в тонкой кишке в форме жировых мицелл (см. Жировой обмен). Эфиры холестерина предварительно гидролизуются при действии холестеринэстеразы (см.) панкреатического и кишечного соков. В стенке тонкой кишки холестерин используется для образования хиломикронов (см. Липопротеиды), в составе которых он поступает сначала в лимфатическую систему, а затем в кровяное русло.

В капиллярах жировой и некоторых других тканей в результате воздействия на хиломикроны липопротеид-липазы образуются частицы, обогащенные эфирами холестерина и фосфолипидами, получившие название ремнантных (остаточных) частиц. Эти частицы задерживаются в печени, где подвергаются распаду. Освободившийся при этом холестерин наряду с холестерином, синтезированным в печени, образует так называемый общий пул печеночного холестерина, который используется по мере необходимости для образования липопротеидов (см.).

Установлено, что у человека и некоторых животных липопротеиды низкой плотности транспортируют холестерин в органы и ткани, причем захват липоиротеидных частиц клетками этих органов и тканей осуществляется при участии специфических рецепторов. Холестерин, доставленный в клетку в составе липопротеидных частиц, идет на покрытие потребностей клетки (образование мембран при делении клетки, синтез стероидных гормонов и др.). Избыточная часть неэтерифицированного (свободного) холестерина превращается в его эфиры при действии содержащегося в клетке фермента — холестеролацилтрансферазы (КФ 2.3.1.26). Обратный транспорт неэтерифицированного холестерина из различных органов и тканей в печень осуществляется липопротеидами высокой плотности, причем в кровяном русле происходит этерификация захваченного холестерина при участии лецитина и фермента холестерин-лецитин — ацилтрансферазы (КФ 2.3.1.43). Доставленный таким путем в печень холестерин идет на образование желчных кислот (см.).

Синтез холестерина

Общая схема биосинтеза холестерина

Синтез холестерина осуществляется в клетках почти всех органов и тканей, однако в значительных количествах он образуется в печени (80%), стенке тонкой кишки (10%) и коже (5%). К. Блох, Ф. Линен и др. показали основные реакции биосинтеза холестерина (их не менее 30). Сложный процесс биосинтеза холестерина можно разделить на три стадии: 1) биосинтез мевалоновой кислоты; 2) образование сквалена из мевалоновой кислоты; 3) циклизация сквалена и образование холестерина (см. схему).

Считают, что главным источником образования мевалоновой кислоты в печени является ацетил-КоА, а в мышечной ткани — лейцин. И то и другое соединения в результате ряда энзиматических реакций образуют бета-гидрокси-бета-метилглутарил-КоА (ГМГ-КоА), который затем восстанавливается в мевалоновую кислоту. В последнее время показано, что в синтез мевалоновой кислоты в печени может включаться и малонил-КоА.

Реакцией, определяющей скорость биосинтеза холестерина в целом, является восстановление ГМГ-КоА в мевалоновую кислоту; этот процесс катализирует фермент НАДФ-Н2-зависимая ГМГ-КоА-редуктаза (КФ 1.1.1.34). Именно этот фермент подвержен воздействиям со стороны ряда факторов. Так, активность ГМГ-КоА-редуктазы повышается (или содержание ее в печени возрастает) и скорость синтеза холестерина в целом увеличивается при действии ионизирующего излучения, введении тиреоидных гормонов, поверхностно-активных веществ, холестирамина, а также при гипофизэктомии. Угнетение синтеза холестерина отмечается при голодании, тиреоидэктомии и при поступлении в организм пищевого холестерина. Последний угнетает активность (или синтез) фермента ГМГ-КоА-редуктазы.

Синтез холестерина в стенке тонкой кишки регулируется исключительно концентрацией желчных кислот. Так, отсутствие их в кишечнике при наличии наружного желчного свища ведет к повышению синтеза холестерина в тонкой кишке в 5-10 раз.

На второй стадии синтеза происходит фосфорилирование мевалоновой кислоты при участии АТФ и образование нескольких фосфорилированные промежуточных продуктов (см. Фосфорилирование). При декарбоксилировании одного из них образуется изопентенил-пирофосфат, часть которого превращается в диметилаллил-пирофосфат. Взаимодействие этих двух соединений приводит к образованию димера — геранил-пирофосфата, содержащего 10 атомов углерода. Геранил-пирофосфат конденсируется с новой молекулой изопентенил-пирофосфата и образует тример — фарнезил-пирофосфат, содержащий 15 атомов углерода. Эта реакция идет с отщеплением молекулы пирофосфата. Затем две молекулы фарнезил-пирофосфата конденсируются, теряя каждая свой пирофосфат, и образуют гексамер сквален, содержащий 30 атомов углерода.

Третья стадия синтеза включает окислительную циклизацию сквалена, сопровождающуюся миграцией двойных связей и образованием первого циклического соединения — ланостерина. Ланостерин уже имеет гидроксильную группу в положении 3 и три лишние (по сравнению с холестерином) метильные группы. Дальнейшее превращение ланосте-рина может совершаться двумя путями, причем и в том и в другом случае промежуточными продуктами являются соединения стериновой природы. Более доказанным считается путь через 24, 25-дигидроланостерин и ряд других стеринов, включая 7-дигидрохолестерин, служащий непосредственным предшественником холестерина. Другой возможный путь — превращение ланостерина в зимостерин, а затем в десмостерин, из которого при восстановлении образуется холестерин.

Если суммировать общий итог всех реакций биосинтеза холестерина, то он может быть представлен в следующем виде:

18CH3CO-S-KoA + 10(H+) + 1/2O2 -> C27H46O + 9CO2 + 18KoA-SH. Источником углерода холестерина является ацетил-КоА (им может быть также малонил-КоА и лейцин), источником водорода — вода и никотин-амида дениндинуклеотидфосфат, а источником кислорода — молекулярный кислород.

Начиная со сквалена и кончая холестерином все промежуточные продукты биосинтеза нерастворимы в водной среде, поэтому они участвуют в конечных реакциях биосинтеза холестерина в связанном со сквален или стеринпереносящими белками состоянии. Это позволяет им растворяться в цитоплазме клетки и создает условия для протекания соответствующих реакций. Холестерин-переносящий белок обеспечивает также перемещение стеринов внутри клетки, что имеет важное значение для вхождения его в мембрану клетки, а также для транспорта в клеточные системы, осуществляющие катаболизм холестерина.

Катаболизм холестерина протекает в печени (окисление его в желчные кислоты), в надпочечниках и плаценте (образование из холестерина стероидных гормонов), в тестикулярной ткани и яичниках (образование половых гормонов). При биосинтезе холестерина в коже на завершающей стадии образуется небольшое количество 7-дегидрохолестерина. Под влиянием УФ-лучей он превращается в витамин D3.

Своеобразные превращения претерпевает холестерин в толстой кишке. Речь идет о той части пищевого холестерина или холестерина, поступившего в кишечник с желчью, которая не подверглась всасыванию. Под влиянием микробной флоры толстой кишки происходит восстановление холестерина и образование так наз. нейтральных стеринов. Главным их представителем является копростерин. Экспериментальные исследования, проведенные с использованием радиоизотопных и других методов, показали, что скорость обновления холестерина в различных органах и тканях неодинакова; наиболее высока она в надпочечниках и печени и чрезвычайно низка в мозге взрослых животных.

Патология холестеринового обмена

Нарушения холестеринового обмена обычно связаны с дисбалансом между количеством синтезируемого в организме и поступающего с пищей холестерина, с одной стороны, и количеством холестерина, подвергающегося катаболизму,- с другой. Эти нарушения проявляются в изменении уровня холестерина в плазме крови, которые классифицируются как гиперхолестеринемия или гипохолестеринемия (для взрослого населения высокоразвитых стран величины выше 270 мг/100 мл и ниже 150 мг/100 мл соответственно).

Гиперхолестеринемия может быть первичной (наследственной или алиментарной) и вторичной, обусловленной различными заболеваниями. Наследственная (семейная) гиперхолестеринемия характеризуется высоким уровнем холестерина и липопротеидов низкой плотности (ЛПНГЛ в плазме крови. При гомозиготной гиперхолестеринемии уровень холестеринемии может достигать 700- 800 мг/100 мл, а при гетерозиготной — 300-500 мг/100 мл. В основе наследственной гиперхолестеринемии лежит генетически обусловленное отсутствие (у гомозигот) или недостаток (у гетерозигот) специфических рецепторов к липопротеидам низкой плотности у клеток, вследствие чего резко снижается захват и последующий катаболизм этих богатых холестерином липопротеидов клетками паренхиматозных органов и тканей. В результате пониженного захвата и снижения катаболизма липопротеидов низкой плотности развивается гиперхолестеринемия (см.). Последняя приводит к раннему развитию атеросклероза (см.) и его клинических проявлений — ишемической болезни сердца (см.), преходящей ишемии мозга (см. Инсульт) и др. Особенно тяжело протекает атеросклероз при гомозиготной форме; у таких больных часто наблюдается ксантоматоз (см.), липоидная дуга роговицы (отложение холестерина в роговицу глаз), инфаркт миокарда в юношеском возрасте.

Распространенность гомозиготной формы гиперхолестеринемии невелика (примерно один случай на 1 млн. жителей). Чаще встречается гетерозиготная форма — один случай на 500 жителей.

Алиментарная гиперхолестеринемия характеризуется повышенным уровнем холестерина в плазме крови вследствие длительного потребления больших количеств пищи, богатой холестерином (куриные желтки, икра, печень, животные жиры и др.). Алиментарная гиперхолестеринемия той или иной степени выраженности характерна для жителей высокоразвитых индустриальных стран. Согласно популяционным исследованиям имеется прямая зависимость между уровнем холестерина в крови и распространенностью ишемической болезни сердца.

В эксперименте на различных животных (кролики, морские свинки, обезьяны) показано, что введение массивных доз холестерина с пищей приводит к резко выраженной гиперхолестеринемии и быстрому развитию атеросклероза. Экспериментальные модели гиперхолестеринемии и атеросклероза, впервые предложенные H. Н. Аничковым и С. С. Халатовым (1913), широко используются в научных исследованиях.

Вторичная гиперхолестеринемия встречается при гипотиреозе (см.), сахарном диабете (см. Диабет сахарный), нефротическом синдроме (см.), подагре (см.) и др. и нередко сопровождается развитием атеросклероза (см. Гиперхолестеринемия).

Выделяют первичную и вторичную гипохолестеринемию. Первичная гипохолестеринемия характерна для наследственного заболевания — абеталипопротеинемии (см.). При этой болезни отмечается почти полное отсутствие в плазме крови липопротеидов низкой плотности (у гомозигот) или значительное их снижение (у гетерозигот). Уровень общего холестерина не превышает 75 мг/ 100 мл. Гомозиготная форма болезни протекает исключительно тяжело. В основе абеталипопротеинемии лежит генетически обусловленное нарушение синтеза апопротеина В — главного белка липопротеидов низкой плотности.

Вторичные гипохолестеринемии наблюдаются при кахексии, гипертиреоидизме, аддисоновой болезни и паренхиматозных заболеваниях печени, при ряде инфекционных болезней и интоксикациях (см. Гипохолестеринемия). При недостаточной активности в плазме крови фермента лецитин — холестерин -ацилтрансферазы, или ЛХАТ (наследственная ЛXАТ-недостаточность), ответственного за этерификацию холестерина плазмы, наблюдается накопление неэтерифицированного холестерина в мембранах эритроцитов и клетках почек, печени, селезенки, костного мозга, роговицы глаза. Резко снижается доля этерифицированного холестерина в плазме крови и одновременно повышается уровень неэтерифицированного холестерина и лецитина. У больных с наследственной ЛXAT-недостаточностыо стенки артерий и капилляров подвержены деструктивным изменениям, что связано с отложением в них липидов. Наиболее тяжелые изменения происходят в сосудах почечных клубочков, что приводит к развитию почечной недостаточности (см.).

Одним из распространенных нарушений холестериновый обмен. является образование желчных камней, основной составной частью которых является холестерин (см. Желчнокаменная болезнь). Образование желчных камней происходит вследствие выкристаллизовывания холестерина при относительно высокой его концентрации в желчи и относительно низкой концентрации в ней желчных кислот и фосфолипидов, обладающих способностью растворять холестерин. Исследования показали, что имеется прямая связь между уровнем холестерина в плазме крови и распространенностью холестероза (см.) и желчнокаменной болезни.

Библиогр.: Климов А. Н, и Н икульчева Н. Г. Липопротеиды, дислипопротеидемии и атеросклероз, Л., 1984; Полякова Э. Д. Пути биосинтеза холестерина в печени и их регуляция, в кн.: Липиды, структура,биосинтез, превращения и функции, под ред. С. Е. Северина, с. 131, М., 1977;она же, Регуляция содержания холестерина в клетке, в кн.: Биохимия липидов и их роль в обмене веществ, под ред.С. Е. Северина, с. 120, М., 1981; Финагин Л. К. Обмен холестерина и его регуляция, Киев, 1980; Lipids and lipidoses, ed. by G. Schettler, B.- Heidelberg, 1967; Sodhi H. S., Kudchod-k a r B. J. a. Mason D. T. Clinical methods in study of cholesterol bolism, Basel a. o., 1979.

A. H. Климов

Источник

Атеросклероз – болезнь печени

Оксана Михайловна Драпкина, исполнительный директор интернет-сессии, секретарь межведомственного совета по терапии РАМН:

— Мы идем дальше. Следующую лекцию сделаю я. Она называется «Атеросклероз — болезнь печени?» со знаком вопроса.

Почему есть основания для того, чтобы это говорить. Печень — это источник очень многих липидов. Многие процессы, которые повинны в атерогенезе, происходят в печени.

Все начинается с транспорта экзогенных липидов. Триглицериды, холестерин. Напомню, что холестерин — это нерастворимое вещество. Всасывается в кишке и превращается в растворимое вещество в составе хиломикронов и свободных жирных кислот, а также с помощью активности липопротеид-липазы, хиломикроны превращаются в редуцированные или эонантные хиломикроны. Они очень богаты холестерином. Они устремляются в атерому, воспроизводя свой атерогенный эффект.

В то же самое время есть эндогенный путь метаболизмов липидов, который тоже немыслим без функции печени, без нормальной работы печени. Здесь необходима нормальная активность печеночной липазы. Большие липопротеиды очень низкой плотности постепенно превращаются в липопротеиды низкой плотности (ЛНП). Они несколько теряют плотность.

Соответственно, уменьшаются в размерах. Большие липопротеиды очень низкой плотности под воздействием липопротеид-липазы превращаются в мелкие липопротеиды очень низкой плотности. Затем через этап липопротеидов промежуточной плотности они превращаются в ЛНП. Атерогенной фракции служат именно окисленные, мелкие, модифицированные ЛНП, которые стимулируют синтез макрофагов. Инициируется процесс атеросклероза, что и запускает формирование атеросклеротической бляшки.

Предлагаю немного вспомнить биохимию. Холестерин — это вещество, которое нам необходимо. Оно нам очень нужно. Холестерин служит синтезом холестероидных гормонов и желчных кислот. Он содержится в клеточных мембранах живых организмов. Именно у человека большая часть холестерина вырабатывается в печени (практически 50%).

Таким образом, для того чтобы его снижать, нужны определенные основания. Все эти основания, целевые значения прописаны в рекомендациях и Европейского Общества Кардиологов, и Российского Общества Кардиологов. Этим занимается Национальное Общество Атеросклероза, которое недавно в последнем номере опубликовало рекомендации 2011-го года.

Так или иначе, синтез холестерина в печени претерпевает ряд интересных стадий. Здесь очень важен ключевой фермент ГМК КоА редуказа. Именно она служит мишенью действия статинов. Важно влияние процесса метаболизма. Важен синтез изопреноидов. Он приводит к тому, что происходит активация сигнальных молекул, малых молекул, которые опосредуют эффекты. Когда статины действуют на ГНК КоА редуктазу и посредством их влияния на изопреноиды, осуществляются плейотропные действия, которые до сих пор окутывают статины ореолом загадочности.

04:23

Если холестерина много. Неважно, холестерина много извне или его больше синтезируется в печени. Сегодня уже задавали вопрос профессору Марееву: что будет, если есть много холестерина каждый день или сразу съесть его много в течение одного дня. Он ответил, что итог будет одним и тем же. В атерогенезе наеденный холестерин не играет большого значения. Хотя приверженность к здоровому образу жизни, здоровому питанию — это довольно важный момент в мотивации наших пациентов.

Если холестерина много, то происходит выраженный синтез (вернее, висцеральный адипоцит — особенная ткань. Она обладает очень высокой чувствительностью к липолитическому действию катехоламина и низкой чувствительностью к антилиполитическому действию инсулина. Это хороший плацдарм для инсулинорезистентности. Если липолиз выражен, то большое количество свободных жирных кислот попадает ни куда-нибудь, а именно в печень через воротную вену.

Здесь уже происходят процессы. Триглицериды откладываются. Липопротеиды очень низкой плотности синтезируются. Все это приводит к стеатозу органов.

Говоря сегодня об атеросклерозе как о возможной болезни печени, я хочу сказать, что это безобидное заболевание неалкогольная жировая болезнь печени, на мой взгляд, уже на стала только прерогативой лечения гастроэнтерологов. Это прерогатива лечения и терапевтов. У нее есть очень серьезные корреляционные связи с развитием различных сердечно-сосудистых катастроф. Это в большей степени касается стеатогепатита.

06:23

Естественное течение неалкогольной жировой болезни печени подразумевает, что через стадию неалкогольного стеатогепатита, фиброза, о котором мы сегодня много говорили (здесь так и хочется рассказать о возможных механизмах развития неалкогольного стеатогепатита и замены фиброза, цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК)). Но большинство таких пациентов умирают от инсульта и от инфаркта.

Это доказано в очень большом количестве исследований. Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) — это главная причина смерти пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени. Почему? Жир в печени связан как с так называемыми традиционными факторами риска развития сердечно-сосудистых осложнений, так и с так называемыми суррогатными «замещающими» маркерами:

— изменение толщины комплекса итима-медиа;

— эндотелиальная дисфункция;

— увеличение толщины перикардиального жира;

— увеличение риска по разным шкалам.

В частности, по Флемингенской шкале риска или по шкале риска, носящей название Про-Кам.

Неалкогольная жировая болезнь печени, также как и атеросклероз — это хронический воспалительный процесс. Многие исследования сравнивали пациентов с наличием жира в печени и без него. Они показали, что сама по себе неалкогольная жировая болезнь печени приводит к тому, что у этих пациентов повышены маркеры воспалительного стресса, воспаление (как СРБ), фактор фон Виллебранда (то есть у них есть тромбофилический статус). Это все независимо от таких факторов, как возраст (группы были сопоставимы по возрасту), индекса массы тела, артериального давления.

Сейчас рассматривается очень много генов — кандидатов в развитии неалкогольной жировой болезни печени. Много работ посвящено функции микроРНК, которая способствует накоплению липидов и триглицеридов (ТГ) в культуре клеток и подавляет синтез ?-рецепторов.

Полиморфизм генов PNPLAЗ. Это как будто влечет за собой повышенный риск фиброза печени и более злокачественное течение заболевания. Полиморфизм гена MTP-493 G/T, который кодирует синтез белка адипонутрина.

09:05

Белок адипонутрин — ген Patatin-Like Phospholipasa Domain Containing 3находится в длинном плече 22-й хромосомы в положении 13.31. У человека в большей степени распределение таково, что он синтезируется в печени. Его энзиматическая активность проявляется в том, что изменяется активность, во-первых, глицерол фосфата ацилтрансферазы. Во-вторых, ацил глицерол фосфат ацилтрансфераза. Это два фермента, которые необходимы для нормальной работы в основном липопротеидов высокой плотности (ЛВП).

Там, где мало ЛВП, там обычно много ТГ. Опосредованно адипонутрин действует на синтез ТГ печени и на отложение жировой ткани.

Сейчас довольно хорошо изучен возможный вклад полиморфизма генов. В частности, например, замена в 148-м положении Изолейцина на Метионин тестируется во многих популяциях. Данные, которые приведены в 2011-м году на Европейском атеросклеротическом конгрессе, говорят о том, что частота минорных аллелей по адипонутрину больше всего распространена у латиноамериканцев, в меньшей степени у афроамериканцев.

Эти данные заставляют нас говорить о том, что прогностическое значение или худший прогноз у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени будет наблюдаться у латиноамериканцев. Адипонутрин и его концентрация, синтез увеличиваются в гепатоцитах при ожирении.

Это связано не только с изменением и вкладом генов, но и с большим количеством свободных жирных кислот, которые приводят к накоплению ТГ. Накопление ТГ влечет за собой появление липопротеидов очень низкой плотности. Существуют данные, которые говорят о том, что холестерол влияет на активность глюкокиназы и подавляет ее активность. Некоторые эффекты статинов (например, в последнее время возникновение новых случаев сахарного диабета) связывают именно с этим механизмом.

Есть определенные параллели в развитии фиброза печени и сердца. Они в рамках сегодняшнего выступления касаются ожирения и метаболического синдрома. Если посмотреть на клинические предикторы развития фиброза и цирроза печени при неалкогольном стеатогепатите, то они очень похожи на некоторые предикторы плохого сердечно-сосудистого риска.

Например, возраст, индекс массы тела, наличие сахарного диабета, артериальной гипертензии (АГ). Провоспалительный статус С-реактивный белок, повышенный уровень ТГ. Коэффициент де Ритиса мы тоже тестируем. Особенно раньше, когда пытались доказать, есть у пациента инфаркт миокарда или нет.

12:31

В то же время и в сердце, и в печени существует фиброз. Механизмы фиброза, которые мы видим в основном в сердце. Это реактивный фиброз: периваскулярный и интерстициальный. Периваскулярный фиброз больше характерен для пациентов с сахарным диабетом — кардиомиопатия в рамках сахарного диабета. Интерстициальный фиброз (когда есть много протеогликанов и элементов клеточного матрикса) больше характерен для пациентов с АГ.

Эпикардиальный жир имеет массу корреляций. Его толщина коррелирует с массой миокарда и с параметрами, которые характеризуют диастолическую функцию левого желудочка. Очень многие авторы пытаются рассматривать эпикардиальный жир как новый маркер ССЗ, оценивая в миллиметрах толщину этого жира.

На мой взгляд, довольно интересные данные. Если мы оцениваем эпикардиальный жир и видим, что его толщина больше 7-ми мм, то мы должны обязательно оценить толщину комплекса интима-медиа. Она, скорее всего, будет более 0,9. Это соответствует субклиническому атеросклерозу. Даже течение острого коронарного синдрома (ОКС) тоже зависит от толщины эпикардиального жира.

Таким образом, мы можем с определенной долей допущения сказать, что эпикардиальный жир и жир в печени (что составляет больше 5% при биопсии) может служить определенным связующим звеном оценки возможного риска и фиброза того и другого органа. Измеряется это очень легко. Необходимо вывести парастернальную позицию по длинной оси. В конце систолы провести перпендикуляр к аортальному клапану.

(Демонстрация слайда).

Красной пунктирной линией выделена толщина эпикардиального жира. На сечении аортального клапана мы определяем эти миллиметры.

15:02

С другой стороны, эпикардиальный жир и его большая выраженность у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени может рассматриваться как жировой панцирь сердца. Здесь я подхожу к ухудшению релаксации сердца такого пациента и к нарушению диастолической функции.

Он опасен, потому что это та же самая висцеральная жировая ткань, активная. Нет фасции между эпикардиальным жиром и миокардом. Агент ангиотензин-2, свободные жирные кислоты непосредственно попадают в коронарные артерии. Жир сочетается и с эпикардиальным, и с эндокардиальным жиром.

Таким образом, мы можем сказать, что жирная печень — это путь к атеросклерозу. Я бы даже сказала больше. Жирная печень и атеросклеротический процесс, на мой взгляд, это два процесса, две разные нозологические формы. Но они развиваются по похожим механизмам. Мы здесь снова видим повышение инсулинорезистентности, наличие выраженного висцерального жира. Опосредованные механизмы, которые в итоге приводят к тому, что у такого пациента повышается уровень мелких плотных ЛНП (инвазивные), которые внедряются в субэндотелиальное пространство. Снижение ЛВП.

Если мы выяснили, что есть общие механизмы, то возникает вопрос: как лечить эти два состояния. Вскрытие этих механизмов говорит о том, что те вещества или препараты, которые доказали свою эффективность в плане снижения ССЗ, должны иметь точку приложения для лечения и печени.

Так и случилось в последнее время. Это касается применения такого класса препаратов, как статины. Наверное, нет другого класса, который столь убедительно показали влияние не только на сердечно-сосудистую смертность, но и на общую смертность. Очень часто врачи остерегаются применять статины у пациентов с диффузными заболевания печени, в виду возможного их гепатотоксического влияния.

В 2010-м году была опубликована работа, которая попыталась раскрыть возможные механизмы влияния статинов при повышении, например, уровня трансаминаз. Оказывается, влияя на ГМГ КоА редуктазу, в то же время статины действуют на посттранскрипционную супрессию матричной РНК селенопротеинов. Действие на активность матричной РНК приводит к тому, что снижается активность очень важного фермента глутатион пероксидазы. Соответственно, снижается концентрация селена.

Это приводит к тому, что чувствительность к любому повреждению печени (главное, чтобы это было свободное радикальное повреждение) значительно возрастает. При такой ситуации употребление алкоголя или чрезмерное поедание жирной пищи точно приведет к тому, что у такого пациента в большей степени будет риск повышения уровня трансаминаз.

18:39

Даже вскрыты молекулярные механизмы влияния статинов при неалкогольной жировой болезни печени. Статины влияют на метаболизм гена, который отвечает за прогрессирование фиброза и репаративные механизмы. Этот ген и его активность участвуют во влиянии на звездчатые клетки. Возможно участие в патогенезе цирроза печени.

Влияние статинов на все механизмы фиброза неоднозначны. Например, в атеросклеротической бляшке они усиливают фиброз и делают бляшку более прочной и менее уязвимой.

Вопрос о том, можно ли использовать статины у пациентов с патологией печени практически отпал после того, как еще в 2004-м году Калазани опубликовал очень интересную работу. Он включил в нее более 4-х тысяч человек, разделил их на 3 группы.

Первой группе он дал статины, у них уровень трансаминазы был выше трех норм (не побоялся дать). Второй группе с нормальным уровнем трансаминаз он тоже дал статины. Третьей группе не дал статины, потому что трансаминазы были повышены. Понаблюдал за пациентами в течение 6-ти месяцев.

Оказалось, что еще большее повышение уровня трансаминаз произошло в большей степени у третьей группы, которая не была защищена статинами. После этого исследования было сделано очень много других исследований, которые доказали, что статины, например, могут улучшать фиброз печени на экспериментальных моделях.

Была тестирована гипотеза определения гепатотоксичности статинов у пациентов с заболеваниями печени. Это было ретроспективное исследование. 320 пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени и хроническим (я хочу на это обязательно обратить внимание) гепатитом С. Прием статинов. Огромная доза. Такую дозу мы применяем довольно редко в клинической ситуации — 80 мг в день. Такая же сопоставимая группа. В течение 36 недель происходит наблюдение за этими пациентами.

Результаты были такими. Уровень аланиновой трансаминазы повысился до 7,5% на фоне лечения статинами. У тех, кто не принимал статины, этот процент был 12,5%. Статистически достоверная разница повышения трансаминаз у тех, кто не защищал свою печень. Это были больные, например, с хроническим вирусным гепатитом С.

21:29

Потом появилась «первая ласточка» «Dallas Heart Study». 2264 пациента. 140 из них получали статины. Вывод: назначение статинов возможно у пациентов со стеатозом. В этом же исследовании тестировалась и активность адипонутрина. Оказалось, что адипонутрин и уровень трансаминаз также связаны. В зависимости от того, находится перед нами гомозиготный или гетерозиготный пациент, уровень АЛТ увеличивается. У гомозиготных пациентов уровень АЛТ был самый высокий.

Пытались использовать и сейчас доверяют только таким исследованиям. Применение статинов при неалкогольной жировой болезни печени с помощью морфологического метода. Мне кажется, эта работа очень интересная. Здесь очень выраженный, большой период наблюдения — 16 лет. Используется морфологический метод исследования. Морфологически доказано замедление «трансформации» стеатогепатита в фиброз.

Клинические исследования. Небольшое количество пациентов. Здесь тоже есть интересные подводные камни. 45 пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени, диабетом. Одной группе дают «Симвастатин» («Simvain»), а другой «Симвастатин» с «Эзетимибом» («Ezetinibe»).

«Эзетимиб» — это блокатор всасывания холестерина в кишке. В группе, которая получает только «Симвастатин», снижение трансаминаз более достоверно, чем в группе, которая получает комбинированную терапию.

«Аторвастатин» («Atorvain»), конечно, здесь себя зарекомендовал больше всего, поскольку это наиболее применяемый статин. У него есть выраженные плейотропные свойства. Можно увидеть работу, когда по данным морфологического исследования отмечалось уменьшение степени жировой дистрофии гепатоцитов.

У нас тоже есть собственный опыт. Мы занимались пациентами с метаболическим синдромом с неалкогольной жировой болезнью печени. У всех пациентов с метаболическим синдромом отмечался стеатоз. У 42% пациентов отмечался стеатогепатит.

24:06

Вставал вопрос о том, как лечить пациентов, у которых есть стеатогепатит и уровень трансаминаз превышает три нормы. Здесь мы мониторировали клинические предикторы развития фиброза и цирроза печени у каждого пациента. Они представлены. Мы их уже обсуждали. Без статинов таких пациентов, которые относятся к сверхвысокому риску п?