Холестерин повышен и сахарный диабет 2 типа

Особенности липидного спектра при СД–2 характеризуется «липидной триадой», которая включает увеличение концентрации триглицеридов, снижение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛВП) и преобладание в крови мелких плотных частиц липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) фенотипа В при пограничных значениях ХС ЛПНП [2]. Такое состояние является следствием следующих событий: в результате инсулинорезистентности и недостаточной секреции инсулина нарушается постпрандиальная регуляция липидов, повышается уровень свободных жирных кислот (СЖК) в крови, увеличивается выработка ЛОНП печенью и снижается их гидролиз липопротеинлипазой, что приводит к росту количества богатых триглицеридами циркулирующих липопротеидных частиц. Вторично снижается концентрация ХС ЛПВП из–за повышенного переноса эфиров ХС из ЛПВП в ЛОНП и хиломикроны в обмен на триглицериды.
Одним из основных проявлений нарушения липидного спектра крови у больных СД–2 является увеличение количества мелких, плотных ЛПНП фенотипа В, обладающих повышенной атерогенностью, причем концентрация этих частиц резко нарастает при уровне триглицеридов >132 мг/дл. В целом, 30–40% пациентов с СД–2 имеют уровни триглицеридов >200 мг/дл и 10% имеют триглицериды >400 мг/дл. Так как при диабете преобладают мелкие плотные ЛПНП с низким содержанием ХС, то концентрация ХС ЛПНП у больных диабетом может не отличаться от уровня этого показателя у лиц без диабета. Однако из–за повышенной атерогенности мелких частиц при одном и том же уровне ХС ЛПНП у больных диабетом «коронарный» риск существенно выше [3,4]. Доказано, что уровень мелких плотных ЛПНП является независимым фактором риска ИБС. Высокой атерогенности мелких плотных ЛПНП способствуют малые размеры частиц, что облегчает их проникновение в сосудистую стенку через слой эндотелия, а также гипергликемия. Мелкие плотные ЛПНП характеризуются повышенной окисляемостью, в условиях окислительного стресса, характерного для СД–2, эта способность выражена еще ярче. Активизируемые мелкими плотными ЛПНП, макрофаги захватывают окисленные мелкие плотные ЛПНП и превращаются в обогащенные холестерином «пенистые» клетки. Мелкие плотные ЛПНП обладают также способностью активизировать процесс апоптоза гладкомышечных клеток, уменьшая их содержание в составе атеросклеротической бляшки. Таким образом, создаются условия для формирования особого типа атеросклеротических бляшек со сниженным содержанием гладкомышечных клеток и повышенным содержанием в них активных макрофагов и большого липидного ядра. Это нестабильное образование состоит из эксцентрически расположенного липидного содержимого под тонкой рыхлой фиброзной оболочкой, которая может разорваться при высокой нагрузке. Подобный тип бляшки считается нестабильной атеросклеротической «бляшкой–убийцей» [5]. Следствием такого рода бляшек является развитие при СД–2 ранних и тяжелых осложнений ИБС при отсутствии выраженных поражений коронарных сосудов уже на ранних этапах формирования атеросклеротической бляшки [20].
Дислипидемия считается одним из наиболее важных прогностических факторов риска возникновения осложнений ССЗ у больных СД–2. В исследовании MRFIT риск смерти от ИБС среди больных диабетом был прямопропорционально связан с концентрацией общего холестерина и холестерина ЛПНП. Не было обнаружено порога, ниже которого уровень общего холестерина не коррелировал бы с уровнем риска смерти от ИБС. Данные исследования UKPDS также демонстрируют наличие взаимосвязи риска ИБС и концентрации холестерина ЛПНП у больных СД–2: увеличение концентрации холестерина ЛПНП на 1 ммоль/л сопровождается 1,57–кратным увеличением риска развития ИБС [6]. Осложнения ССЗ могут иметь другие последствия для больных СД–2 в сравнении с пациентами без диабета. СД–2 – независимый предиктор неблагоприятных исходов (смерть, инфаркт миокарда, повторная госпитализация в течение первого года) при остром коронарном синдроме. У больных СД–2 значительно чаще развивается острый инфаркт миокарда, чем у лиц без диабета, при этом размер инфаркта, как правило, больше, кроме того, чаще развиваются осложнения, такие, как застойная сердечная недостаточность и кардиогенный шок и хуже отдаленный прогноз после хирургической коронарной реваскуляризации. Известно, что после пе­ре­несенного инфаркта миокарда 40–50% больных СД умирает в течение ближайших пяти лет.
В настоящее время гиполипидемическими препаратами выбора в профилактике сердечно–со­су­дистых осложнений СД–2 являются статины. Их широкое применение при лечении дислипидемии у этой категории больных оправдано тем, что они обладают наиболее выраженным и мощным гипохолестеринемическим действием, имеют наименьшее число побочных эффектов и хорошо переносятся больными. Они не влияют на показатели углеводного обмена и не взаимодействуют с гипогликемическими препаратами [7].
Статины изучались в достаточно большом числе международных многоцентровых исследований, в которых оценивалось влияние терапии на такие события, как коронарная смерть, нестабильная стенокардия, острый инфаркт миокарда, повторные инвазивные вмешательства. Наиболее известное и цитируемое исследование по оценке влияния длительной терапии препаратом из группы статинов (симвастатином) на риск коронарных событий у больных ИБС – скандинавское исследование 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study), 1997 г. [8]. В него вошли 4444 больных с предшествующим ин­фарктом миокарда и/или стенокардией и высоким уровнем липидов (ХС 5,5–8 ммоль/л, ТГ менее 2,5 ммоль/л). Больные были рандомизированы на группы симвастатина в дозе 40 мг/сут. или плацебо, средняя продолжительность терапии 5,4 г. В результате исследования снижение риска общей смертности в группе симвастатина составило 30%, риска коронарной смерти – 42%. Симвастатин снизил общий холестерин на 25%, ЛПНП – на 35%, ЛПВП повысил на 8%. В последующем был произведен ретроспективный анализ в подгруппе больных СД (n=202), в которой применение симвастатина статистически значимо снизило риск основных коронарных событий (коронарной смерти и инфаркта миокарда) на 55%, а у больных ИБС без СД – на 32% [9].
Таким образом, в 4S было получено первое указание на то, что снижение общего ХС и ХС ЛПНП способно улучшить прогноз больных диабетом, страдающих ИБС. Снижение ХС ЛПНП сопровождалось уменьшением риска коронарных событий у обеих категорий больных, однако польза снижения липопротеинов у диабетиков оказалась выше, чем у лиц без диабета. Было отмечено также, что при диабете даже относительно невысокий исходный уровень ХС ЛПНП оказывается достаточным для развития клинических осложнений атеросклероза и что снижение концентрации общего ХС и ХС ЛПНП статинами снижает риск возникновения этих осложнений. Следует отметить также, что польза от лечения симвастатином может быть даже больше той, о которой можно судить на основании результатов испытания 4S, поскольку в это испытание не включались больные с тяжелым СД (50% больных СД контролировали гликемию с помощью диеты).
Анализ результатов применения статинов у пациентов с СД выявил необходимость более углубленного изучения их действия у этой категории больных. Предпосылкой к проведению исследования HPS (Heart Protection Study), 2003 г., послужил тот факт, что несмотря на высокий риск развития ССЗ и смерти от этих заболеваний при наличии СД липидоснижающая терапия не проводится, поскольку у таких больных уровень ХС ЛПНП в крови обычно не отличается от аналогичного показателя в общей популяции. В исследование HPS были включены 5963 больных СД, а также 14 753 больных с периферическим атеросклерозом без СД. Среди больных СД у 51% больных имелись признаки ИБС, у 49% (n=2912) отсутствовали признаки поражения сосудистого русла любой локализации. Уровень общего ХС в крови составлял не менее 3,5 ммоль/л (135 мг/дл). Пациенты были рандомизированы в группы симвастатина (40 мг/сут.) и плацебо. Средняя продолжительность лечения составила 5 лет. При анализе частоты возникновения первого неблагоприятного клинического исхода, связанного с поражением коронарных артерий, было показано, что в целом прием симвастатина по сравнению с плацебо статистически значимо снижал данный показатель на 27%. Степень снижения частоты развития такого неблагоприятного исхода оказалась одинаковой в подгруппе больных с СД и в подгруппе больных высокого риска, но без СД. При СД применение симвастатина по сравнению с плацебо статистически значимо снижало коронарную смертность на 20%, а частоту развития первого нефатального ИМ — на 37%. Риск сосудистых осложнений снизился на 33% среди больных СД без признаков атеросклероза и на 27% среди 2426 пациентов с СД, у которых исходный уровень ХС ЛПНП был ниже 3 ммоль/л. Степень снижения ЛПНП у пациентов с СД и без него была одинаковой. Таким образом, у больных с СД применение статинов статистически значимо снижает риск развития тяжелых ССЗ даже в отсутствие гиперхолестеринемии или клинических признаков ИБС [10].
Имеются результаты российских исследований эффективности и безопасности применения симвастатина у больных СД–2 пожилого возраста на примере препарата Вазилип [11]. Безопасность терапии статинами у данного контингента больных является актуальным вопросом, хотя довольно часто риск побочных явлений относительно эффективности использования статинов переоценен [12]. В результате исследования Вазилип показал выраженную гиполипидемическую активность: 60% больных достигли целевых уровней общего холестерина и ХС ЛПНП на фоне приема препарата в минимальной эффективной дозе 10–20 мг/сут. В те­чение 12 недель лечения не было отмечено тяжелых побочных реакций, требовавших отмены препарата.
Помимо многократно доказанной липидоснижающей эффективности статины (Вазилип) обладают рядом дополнительных полезных свойств. К другим эффектам статинов, способным повлиять на сердечно–сосу­ди­стый риск, относятся противовоспалительный, антиагре­гантный и антиоксидантный. Пере­числен­ные эф­фекты не зависят от гипохолестеринемического действия статинов, и значение их возрастает по мере получения все больших доказательств в пользу воспалительной теории атерогенеза [13]. В качестве подтверждения возможной роли плейотропных эффектов статинов в снижении риска сердечно–сосудистых событий многие рассматривают раннее проявление благоприятного клинического эффекта статинов: через 6 мес. после на­чала лечения в исследовании WOSCOPS, и через 7 мес. – в LIPID. Считается, что само по себе снижение уровня липидов сказалось бы на клиническом течении заболевания значительно позже [14]. Помимо влияния на риск осложнений ССЗ плейотропные эффекты статинов благоприятно сказываются на прогрессировании микрососудистых осложнений при СД. Эндотелиальная дисфункция лежит в основе сосудистых нарушений при СД и считается одной из ведущих причин поздних осложнений при СД–2. Статины обладают способностью улучшать функцию эндотелия, что подтверждено в международных и российских исследованиях. Одно из них было направлено на изучение эндотелиальной дисфункции у пациентов с СД–2 и артериальной гипертензией на фоне применения Вазилипа [15]. По результатам этого исследования 6–месячный прием препарата Вазилип оказал положительное воздействие на метаболизм оксида азота (NO) и содержание в крови ФНО–b – основных цитокинов, отражающих состояние эндотелия. В этом же исследовании в очередной раз получено доказательство высокой гиполипидемической эффективности препарата Вазилип у больных СД–2, причем достигнутый эффект сохранялся в течение всего времени наблюдения без изменения дозы препарата 10–20 мг/сут. Снижение концентрации ФНО–b в крови помимо улучшения эндотелиальной функции может способствовать повышению чувствительности тканей к инсулину, что крайне важно для больных СД–2. Кроме того, как показали результаты ряда российских исследований, статины способны повышать чувствительность периферических тканей к инсулину [16,17]. Следует отметить, что это свойство проявляется даже при использовании малых доз статинов и для этого не требуется продолжительного лечения. Таким образом, положительные эффекты применения статинов в управлении СД–2 заключаются не только в коррекции дислипидемии и снижении риска осложнений ССЗ, но и в улучшении функции эндотелия, антиагрегантном и антиоксидантном действии.
Cогласно EASD/European Society of Cardiologists Guidelines for Diabetes/Cardiovascular diseases, постоянное лечение статинами должно быть назначено большей части пациентов с СД–2 [18]. Основные положения, касающиеся холестеринснижающей терапии у больных СД–2, следующие:
• препаратами выбора при высоком уровне холестерина ЛПНП у больных СД являются статины;
• если у больного СД установлен диагноз ИБС, то терапию статинами надо начинать вне зависимости от исходного уровня холестерина ЛПНП до достижения целевых значений (<1,8–2,0 ммоль/л);
• терапию статинами больным СД–2 без установленной ИБС надо начинать, если уровень общего холестерина >3,5 ммоль/л;
• если лечение статинами в максимальных дозах не привело к достижению целевого уровня триглицеридов <2 ммоль/л, целесообразно присоединить терапию фибратами, никотиновой кислотой или эзетимибом.
Терапия статинами рекомендована Американской диабетологическая ассоциацией (АДА) независимо от исходного уровня липидов пациентам с сопутствующим ССЗ, пациентам старше 40 лет без ССЗ, если уровень ЛПНП более 2,6 ммоль/л, и пациентам без ССЗ, имеющим хотя бы один фактор риска развития ССЗ [19]. Согласно современным стратегиям липидоснижающей терапии у пациентов с СД–2, снижение холестерина ЛПНП считается первичной целью лечения (табл. 2). Для пациентов с СД–2 и ССЗ целевым уровнем холестерина ЛПНП считается 100 мг/дл (2,6 ммоль/л), также установлена цель 70 мг/дл (1,8 ммоль/л) для больных СД–2, имеющим высокий или очень высокий риск сердечно–сосудистых осложнений. Альтер­нативной терапевтической целью для пациентов, которым не удается достичь целевого уровня ЛПНП на максимально переносимых дозах статинов, является снижение уровня ЛПНП на 40% от исходного. Если уровень триглицеридов >500 мг/дл (5,5 ммоль/л), первоначально необходимо снизить концентрацию триглицеридов в крови <150 мг/дл (1,7 ммоль/л). Не менее важным компонентом гиполипидемической терапии считается повышение ЛПВП. Целевой уровень ЛПВП >40 мг/дл (1,0 ммоль/л) у мужчин и >50 мг/дл (1,3 ммоль/л) у женщин. Комби­ни­ро­ван­ная терапия статинами и другими липидоснижающими препаратами может быть использована для достижения цели лечения, однако исследований комбинированной терапии, оценивающих ее безопасность и влияние на осложнения ССЗ, не проводилось.
Таким образом, в настоящее время есть убедительные научные доказательства и клинические данные, подтверждающие необходимость широкого использования статинов для активной первичной и вторичной профилактики атеросклероза у больных СД–2. Резуль­таты исследований свидетельствуют о том, что гиполипидемическая терапия показана больным СД–2, даже если у них нет клинических признаков ИБС или высокого уровня ХС. Вазилип доказал свою эффективность у таких пациентов, а также хорошо зарекомендовал себя в ежедневной клинической практике.
Кроме того, терапия статинами может быть эффективна для предотвращения развития СД–2 и его микрососудистых осложнений, и потому должна занимать в лечении больных СД по меньшей мере такое же место, как контроль уровня глюкозы крови и артериального давления.

Литература
1. Stevens R.J., Kothari V., Adler A.I., Stratton IM. The UKPDS risk engine: a model for the risk of coronary heart disease in type II diabetes (UKPDS 56). Clin Sci (Lond) 2001;101:671—679.
2. Ho J.E., Paultre F., Mosca L. Is diabetes mellitus a cardiovascular disease risk equivalent for fatal stroke in women? Data from the Women’s Pooling Project. Stroke 2003;34:2812—2816.
3. Syvanne M., Taskinen M.–R. Lipids and lipoproteins as coronary risk factors in non–insulin–dependent diabetes mellitus. Lancet 1997;350 (Suppl. I):20–23.
4. Lehto S., Ronnemaa T., Haffner S.M., et al. Dyslipidemia and hyperglycemia predict coronary heart disease events in middle–aged patients with NIDDM. Diabetes 1997;46:1354–59
5. Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA, et al, for the Cholesterol and Recurrent Events Trial Investigators. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. N Engl J Med. 1996;335:1001–1009.
6. Berliner JA ey al: Atherosclerosis: Basic mechanisms, oxidation, inflammations, and genetics.Circulation, 1995; 91:2488.
7. Рекомендации ВНОК. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза (IV пересмотр)
8. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomized trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study