Холестерин в клетках мозга

Медицинская биохимия, принципы измерительных технологий в биохимии, патохимия, диагностика, биохимия злокачественного роста. Часть 2.

Введение в нейробиологию

4. Липиды мозга

4.1. Транспорт холестерина в ЦНС

Перемещение и регуляция холестерина в центральной нервной системе отличается от транспорта периферических тканей. Хлор-холестерин с кровью исключается из ЦНС гематоэнцефалическим барьером. Нейроны экспрессируют форму цитохрома Р-450, 46А, которая окисляет холестерин до 24 (S) -гидроксихолестерина [11] и может дополнительно окислять его до 24,25 и 24,27-дигидроксиэфиров [12]. Известно, что в других тканях гидроксилирование алкильной боковой цепи холестерина при С22 или С27 приводит к образованию продуктов, которые диффундируют из клеток в циркуляцию плазмы. Хотя скорость холестерина в зрелом мозге относительно низка, 24-гидроксилирование может быть основным оттоком к печени, потому что он не окисляется в ЦНС [10]. Во время развития мозга синтез de novo холестерина происходит с высокими темпами на разных стадиях во всех типах клеток головного мозга. У взрослых людей уровень холестерина в мозге составляет 23% от общего холестерина в организме, что примерно в десять раз превышает средний показатель по всем тканям. Большая часть этого холестерина происходит от компонента плазмидной мембраны олигодендроцита миелина; около 80% связано с миелином в мозге мыши и несколько большей фракцией у человека. В отличие от его высокого содержания метаболический оборот холестерина головного мозга у взрослых относительно невелик: для человека коэффициент текучести оценивается в 0,03% в день для мозга по сравнению с 0,7% в день для холестерина всего тела [10]. В взрослом мозгу синтез большинства холестерина происходит в астроцитах. Апопротеин E (apoE) является основным аполипопротеином ЦНС и секретируется астроцитами. В культурах астроцитов apoE появляется в среде в виде богатых холестерином частиц размером, подобным периферическому HDL (5-12 нм) Рис 2.7 ATP-зависимый транспортер ABCA1, экспрессируемый как астроцитами, так и нейронами, способствует образованию стабилизированных apoE частиц с высокой плотностью липопротеинов (HDL) из астроцитарного холестерина.

Рис. Предполагаемая модель apoE в rHDL. Две молекулы apoE в общей сложности около четырех молекул на дискоидную частицу изображены, чтобы ограничить периферию бислоя фосфолипидов. Спиральные оси ориентированы перпендикулярно к фосфолипидным жирным ацильным цепям. Адаптировано из [36] с разрешения.

Хотя внеклеточное высвобождение холестерина иногда описывается как пассивный «проливающий» процесс, в астроцитах кажется очевидным, что холестерин и фосфолипид мобилизуются из плазматических мембран и что их перенос в внеклеточный апоэлемент с образованием частиц липопротеина облегчается транспортными средствами ABCA1. Механизм передачи холестерина в нейроны менее определен. Есть семь членов семейства «липопротеиновых рецепторов низкой плотности» (LDLR), и все они выражены либо в развивающемся, либо в взрослом мозге. Все они являются рецепторами биотопических рецепторов I типа, которые равномерно включают характерный массив доменов: они проявляют внеклеточно лигандсвязывающий домен и между одним и восемью доменами эпидермального фактора роста и внутриклеточным, одним или двумя мотивом NPxY, которые действуют как фосфотирозин -связывающие домены и эндоцитотические сигналы. Два LDLR, apoER2 и липопротеиновый рецептор с очень низкой плотностью (VLDLR), являются апоэпидемирующими рецепторами, экспрессируемыми на мембранах нейронной плазмы и, вероятно, опосредуют поглощение HDL-липидов в нейроны. Эти же рецепторы взаимодействуют с сигнальными лигандами и переходными белками, которые опосредуют миграцию нейронов во время развития мозга [13]. Считается, что эти сигнальные пути играют роль во взрослом мозге, возможно, связаны с аксоплазматическим переносом основных компонентов для синаптического ремоделирования (Chs 9, 53) и могут быть повреждены при болезни Альцгеймера (глава 47). Несмотря на то, что частицы apoE HDL образуются астроцитами in vitro, содержание головного мозга в нокауте apoE (- / -) не было найдено в зависимости от содержания липидов по сравнению с данными, полученными от нормальных животных [14]. Вероятное объяснение состоит в том, что недавно синтезированный холестерин можно транспортировать из астроцитарной ER в плазматическую мембрану по альтернативному маршруту, в котором используются кавеола с образованием apoA1-HDL [15].

Астроцитарное распределение холестерина в нейронах важно для развития нейронов и ремоделирования. Это подтверждается наблюдениями нейронной клеточной культуры [16]. Чистые культуры ганглиозных клеток крысы у крыс с 8-дневными крысами, в отсутствие глии или сыворотки, будут расширять аксоны и формировать синапсы (аутопсисы), которые проявляют токи постнафталей низкой частоты. Было обнаружено, что совместное культивирование этих нейронов с глией у 2-дневных крыс стимулирует образование в два раза больше синапсов, и они проявляют примерно в 12 раз более высокие частоты постсинаптической активности. Астроциты и олигодендроциты, но не микроглии, вызывали подобные эффекты, как и замена глии глиальным культуральным средой. ApoE секретируется glia в их культуральную среду, но добавление рекомбинантного apoE к сетчаткам клеток сетчатки сетчатки не стимулирует образование синапсов и не повышает их эффективность. Однако оба этих эффекта были воспроизведены просто путем добавления холестерина к сетчатым культурам сетчатки сетчатки (рис. 2-8). Другие исследователи выращивали аналогичные очищенные препараты ганглиозных клеток сетчатки на пластинах с надписью, которые заставляют аксоны проходить линейно, чтобы обеспечить измерение скоростей удлинения аксонов [17]. Эти аксоны будут расти через силицированные барьеры в боковые каналы, которые эффективно изолируют, извне, мембраны аксонов из сомы. Было обнаружено, что среда с блестящими средами стимулирует скорость удлинения аксонов примерно на 50% в течение нескольких дней при добавлении к боковым каналам, но она не имела эффекта, если присутствовала только в центральных отсеках, содержащих нейронную сому. Липопротеины HDL, очищенные из глиальмонизированной среды, стимулировались одинаково хорошо, но, в отличие от эффектов на синапсы в предыдущем исследовании, ни чистый apoE, ни холестерин не могли заменить липопротеин в стимулировании удлинения аксонов. Проблема того, почему холестерин является достаточным для поддержки образования синапсов, но не удлинение аксонов, остается нерешенным. Стимуляции синаптической активности и удлинения аксонов, наблюдаемые в этих экспериментах, были ингибированы RAP, белком ингибитора, избирательным для членов семейства LDLR. Эти ингибирования наиболее легко объясняются в результате блокады поглощения apoE-липопротеинов через нейронные рецепторы LDL. Развивающиеся нейроны могут синтезировать холестерин, но эта способность уменьшается по мере созревания нейронов. В условиях быстрого расширения нейритов глиальная поддержка может потребоваться для удовлетворения больших энергетических потребностей биосинтеза нейрональной мембраны (глава 31), а также для обхода ограничений эндоцитотического переноса везикул от нейронной сомы до дистальных аксонов и дендритов (глава 9 ). Даже во взрослом мозге непрерывный синтез холестерина необходим для ремоделирования синапсов, который теперь признан частью обработки информации (глава 50). Холестерин и сфинголипиды синтезируются и транспортируются через системы ER и Golgi [18]. Однако они присутствуют на гораздо более высоких уровнях во внешнем листе плазменных мембран. Добавление холестерина и сфингомиелина в синтетический липидный бислой может приводить к образованию более толстых «жидких упорядоченных» мембран. Это привело к предложениям о том, что двухслойная толщина может быть фактором при сортировке интегральных мембранных белков между ER и Golgi. Жидкие упорядоченные бислои имеют «эластичную» способность регулировать толщину при взаимодействии с ТВД. Алкильные цепные ассоциации с гидрофобными остатками белка являются энергетически выгодными по сравнению с взаимодействием с более полярными поверхностями. Эта регулировка имеет энергетическую стоимость, которая зависит от степени двухслойной деформации [19]. Поскольку многие интегральные белки плазматической мембраны (PMIP) являются политопическими, с TMD различной длины, гетерогенность алкильной цепи по длине и ненасыщенность липидных бислоев могут быть факторами при сортировке белков в разные мембраны. Механизмы отбора интегральных мембранных белков для транзита через систему Гольджи или их удержания в значительной степени неизвестны. Обнаружено, что укорачивание TMD белка плазматической мембраны приводит к удержанию Гольджи [20], и обратный эффект возникает при удлинении TMD обычно сохраняющегося белка Гольджи [21]. Длины трансмембранных доменов для белков, удерживаемых Гольджи, обычно меньше, чем для тех, которые направлены на плазматическую мембрану.

Источник

8 мифов о холестерине: ответы на самые важные вопросы

Опубликовано: 07.05.2018 Обновлено: 09.03.2021 Просмотров: 114943

Миф №1. Высокий уровень холестерина не передается по наследству

На самом деле: ДА

Семейная гиперхолестеринемия — генетическое заболевание, вызванное рядом мутаций в гене рецептора липопротеина низкой плотности на 19-й хромосоме. Этот генетический сбой влияет на способность печени эффективно регулировать уровень «плохого» холестерина, то есть липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). Это приводит к повышенным общим показателям холестерина и может спровоцировать риск сердечно-сосудистой катастрофы (инфаркт, инсульт).

Наследуются разные формы заболевания. В случае аутосомно-рецессивного наследования заболеет ребенок, получивший два патологических гена от каждого родителя, и тогда гиперхолестеринемия проявится еще в детском возрасте. Такое состояние ребенка требует обязательного медикаментозного лечения.

При аутосомно-доминантном типе наследования заболевания может быть два варианта проявления болезни. Когда ребенок получает от родителя один патологический ген, заболевание протекает «мягче» и позже проявляется. Когда он наследует два патологических гена, заболевание возникает в раннем детском возрасте и протекает тяжелее.

Кроме этих форм, существуют формы первичной гиперхолестеринемии других типов наследования и приобретенная гиперхолестеринемия. Они легче поддаются лечению.

Чтобы исключить генетические риски, можно провести в СИТИЛАБ исследование 66-10-018 — Генетический риск атеросклероза и ИБС, предрасположенность к дислипидемии.

Миф №2. Холестерин поступает в организм только с пищей

На самом деле: НЕТ

80 % холестерина синтезируется в организме. Поэтому отказ от продуктов, содержащих холестерин, кроме проблем ничего не даст. Ежедневно тело синтезирует примерно 1000 мг холестерина, необходимого для пищеварения, развития клеток, производства витаминов и гормонов.

Дисбаланс холестерина в организме в первую очередь обусловлен внутренними проблемами, а не дефицитом, связанным с пищей. В первую очередь определяющими факторами являются:

• наследственная предрасположенность;
• заболевания печени и почек;
• вирусные заболевания;
• сахарный диабет;
• прием лекарств;
• гормональный сбой;
• возраст.

Повышение уровня холестерина и развитие гиперхолестеринемии возможны при чрезмерном употреблении продуктов с повышенным содержанием насыщенных жиров (сливочное масло, жирное мясо, яйца, сыр) и транс-жиров (жареные продукты, весь фаст-фуд) на фоне нарушений в работе печени.

Миф №3. Холестерин выполняет второстепенную функцию в организме

На самом деле: НЕТ

Холестерин — важнейший компонент жирового обмена и структурная часть гормонов, например, эстрогена и тестостерона, витамина D, желчных кислот, необходимых для переваривания жиров; он используется для построения мембран клеток. В крови холестерин находится в свободном и связанном состоянии с белками. Липопротеины низкой плотности (ЛПНП) — комплексы холестерина с меньшим количеством белка («плохой» холестерин). Их уровень увеличивается в крови в случае нарушений обмена веществ, ведущих к атеросклерозу.

Липопротеины высокой плотности (ЛПВП) — высокобелковые комплексы холестерина («хороший» холестерин) — обладают защитными свойствами для сосудов.

Норма холестерина ЛПВП — 0,-9-1,9 мМ/л. Снижение показателей с 0,9 до 0,78 мМ/л в четыре раза повышает риск развития атеросклероза. Увеличение показателей в большую сторону наблюдается на фоне интенсивной физической активности, под влиянием лекарств, снижающих общий уровень содержания липидов.

Норма холестерина ЛПНП — менее 3,5 мМ/л. Повышение концентрации ЛПНП (выше 4,0 мМ/л) свидетельствует об ожирении, снижении функции щитовидной железы; может быть на фоне приема бета-блокаторов, мочегонных препаратов, контрацептивов. Снижение ниже 3,5 мМ/л возникает в результате голодания, заболеваний легких, анемии, злокачественных новообразований.

Миф № 4. Повышенное содержание холестерина в крови провоцирует атеросклероз

На самом деле: ДА

Увеличение концентрации холестерина — гиперхолестеринемия — достоверный факт развития атеросклероза. Высокие риски атеросклероза коронарных артерий наблюдаются уже при величинах свыше 5,2-6,5 ммоль/л (200-300 мг/дл) — это пограничная зона или зона риска. Показатели 6,5-8,0 ммоль/л свидетельствуют об умеренной, а свыше 8,0 ммоль/л о выраженной гиперхолестеринемии. Безопасным считается уровень менее 5,2 ммоль/л (200 мг/дл). В этом случае риск атеросклероза минимальный.

Миф №5. Гиперхолестеринемия не лечится

На самом деле: НЕТ

Гиперхолестеринемия лечится, в том числе семейная. Для этого применяют комплексные методы терапии. В первую очередь назначают статины, фибраты — специальные липидосодержащие препараты, которые уменьшают количество холестерина в крови, тем самым снижая риск осложнений, возможных при атеросклерозе. Из немедикаментозных методов применяют диету и физические нагрузки для нормализации веса и профилактики ожирения, отказ от вредных привычек (употребление алкоголя, курение).

Миф №6. Занятия спортом могут понизить уровень «плохого» холестерина

На самом деле: ДА

Если риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и гиперхолестеринемии по семейной линии минимальный, то уменьшить показатели «плохого» холестерина помогут занятия фитнесом. Так, например, было доказано, что через три недели занятий у женщин с диабетом II типа уровень липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) снизился на 21%, а уровень триглицеридов — на 18%.

Однако не стоит экспериментировать с физическими нагрузками, если у вас диагностированы стенокардия, заболевания периферических артерий, высокие уровни «плохого» холестерина. В этом случае в первую очередь рекомендован прием лекарственных препаратов, а потом уже зарядка.

Миф №7. Существуют продукты, снижающие уровень холестерина в крови

На самом деле: ДА

При повышенном риске развития гиперхолестеринемии разумно ограничить до физиологического минимума продукты, содержащие насыщенные жиры (жирные сорта мяса, сливочное масло, яйца, сыр). Это действительно может привести к снижению уровня общего холестерина в крови. Однако многие заменяют насыщенные жиры полиненасыщенными. Доказано, например, что омега-6 жирные кислоты понижают уровень «хорошего» холестерина (ЛПВП). Они содержатся в маслах: льняном, виноградных косточек, кунжутном, арахисовом, кукурузном. Многие считают эти виды масел более полезными, чем подсолнечное. На самом деле, здоровая альтернатива — это оливковое масло, которое помогает снизить уровень холестерина и ЛПНП, не снижая уровень «хороших» ЛПВП. Таким же эффектом обладают морская рыба жирных сортов и оливки.

Миф №8. До 40 лет анализы на холестерин можно не делать

На самом деле: НЕТ

Контролировать уровень холестерина, ЛПВП, ЛПНП, триглицеридов необходимо с 25 лет. Малоподвижный образ жизни, нездоровые перекусы, пристрастие к курению, алкоголю, который оказывает повреждающее действие на печень, могут приводить к повышению уровня холестерина. Важно понимать, что гиперхолестеринемия, уровень более 5,2 ммоль/л, в четыре раза повышает риск развития атеросклероза, ишемической болезни сердца, артериальной гипертензии.

Чтобы пройти обследование и узнать, в норме ли показатели липидов, в СИТИЛАБ можно выполнить комплексные профили тестов:

99-20-022 — Липидный профиль сокращенный

В состав профиля входят:

• Холестерин.
• Триглицериды.
• Холестерин ЛПВП.
• Холестерин ЛПНП (прямое определение).
• Индекс атерогенности.

99-20-021 — Липидный статус

Он рекомендуется всем, но особенно тем, у кого есть лишний вес.

В состав профиля входят 8 показателей, в том числе общий холестерин, ЛПВН, ЛПНП, а также триглицериды, липопротеин А, аполипротеин А1 и B и индекс атерогенности, который отражает баланс между «плохим» и «хорошим» холестерином.

Будьте здоровы!

Автор:

Бактышев Алексей Ильич , Врач общей практики (семейный врач), врач ультразвуковой диагностики, главный врач

Источник