Холестерин в синтезе желчи
Содержание статьи
взаимосвязь, почему печень вырабатывает много плохого холестерина
Человеческий организм является совершенной системой, придуманной природой, в которой нет ничего лишнего. Все синтезируемые внутренними органами вещества выполняют свои специфические функции, а отработанные метаболиты выводятся по мере их образования. Человек – это система уравновешенная. Так почему печень вырабатывает много «плохого» холестерина? Или, может, не все так плохо?
Роль холестерина в организме
Холестерин является обязательным компонентом клеточных мембран. Последние, подобно сэндвич-панелям, состоят из внутреннего и наружного слоя из фосфо- и гликолипидов и плотной прослойки между ними. Холестерин как раз находится посередине, играя роль уплотнителя, стабилизатора упругости и своеобразного фильтра, предотвращающего свободное перемещение молекул из одной клетки в другую.
Так как все клетки организма обладают собственными цитоплазматическими мембранами, то холестерин присутствует во всех тканях. Он обеспечивает им форму и эластичность в широком интервале температур. Также необходим он для:
- синтеза гормонов надпочечников, женских и мужских половых желез;
- выработки желчных кислот, раскладывающих пищу на усваиваемые химические элементы;
- превращения провитамина D в полноценный витамин;
- оптимизации всасывания остальных жирорастворимых витаминов.
Он вырабатывается, в основном, в печени, хотя в процессе участвуют и другие ткани (эпителий почек, кишечника, кожных сальных желез). Кроме того, определенная его часть поступает извне с продуктами питания. Экзогенный холестерин из пищеварительного тракта также первым делом поступает в печень. Тут то и происходит его соединение с белками с образованием липопротеидов, которые затем током крови разносятся по месту требования и участвуют в разнообразных биохимических реакциях.
Разница между липопротеидами заключается лишь в количественном соотношении холестерина с белками. Если протеина много, размеры липопротеидов достаточно крупные, а плотность высокая. Чем меньше белкового компонента, тем ниже плотность жиро-белкового комплекса и меньше его физические параметры. Но, какими бы они ни были, в конечном итоге липопротеиды распадаются, а продукты распада выводятся кишечником, в меньшей степени – почками и кожей.
При избыточном выбросе из печени в кровь липопротеидов, содержащих холестерин, и/или неполноценном выведении продуктов их распада развивается состояние гиперлипидемии. Она была бы не так опасна, если бы не поврежденные токсинами или перепадами артериального давления внутренние стенки сосудов. И с возрастом риск развития такого повреждения, а значит – сердечно-сосудистых заболеваний, значительно повышается. Это вызвано разными болезнями, вредными привычками, подверженностью стрессам.
Низкоплотные липопротеиды обладают оптимальными размерами, чтобы наглухо запломбировать образовавшиеся бреши, а значит, у них и в мыслях нет ничего «плохого». Впрочем, как и нет самоконтроля! Избыточный холестерин сначала «по-доброму» встраивается в мембраны клеток сосудистой выстилки. Но затем безудержно в них накапливается, разрушает их, и оказывается уже за пределами эндотелия – в толще артериальной стенки. Так образуются атеросклеротические бляшки, уменьшающие просвет сосудов и являющиеся основным субстратом атеросклероза.
Так как же взаимосвязаны между собой печень и холестерин? Почему возникают состояния гиперхолестеринемии? И, какая патология приводит к нарушению работы главного фильтра организма?
Синтез холестерина в печени
Холестерин, вырабатываемый в печени, и поступивший из верхнего отдела кишечника, внутри печеночных клеток связывается с белками. Процесс проходит 20 цепных реакций, вдаваться в подробности которых не имеет смысла. Главное уяснить, что при этом образуются липопротеиды очень низкой плотности (в них много холестерина и мало белка). Затем, тоже в печени, под воздействием специальных ферментов часть жирных кислот расщепляется, и соотношение в жиробелковом соединении несколько смещается в сторону белка: получаются липопротеиды низкой плотности.
Они поступают в кровь и транспортируются к периферическим тканям. Нуждающиеся клетки захватывают холестерин и пользуются им по назначению. Остатки истощенных липопротеидов уже с небольшим содержанием холестерина и высокой концентрацией белка удаляются из клеток назад в кровоток. Они носят название липопротеидов высокой плотности.
ЛПВП циркулируют в крови, и снова заносятся в печень. Одна их половина служит основой для синтеза желчных кислот, входящих в состав желчи. Она поступает в желчный пузырь и там депонируется. Во время приема пищи желчь выбрасывается в кишечник, и принимают участие в пищеварении. Неиспользованный холестерин «добивают» кишечные микроорганизмы, а образовавшиеся метаболиты выводятся с каловыми массами. Вторая половина запускается в новый круг липидного обмена.
Образуется холестерин в печени под контролем его же концентрации в крови: при гиперхолестеринемии синтез замедляется, при гипохолестеринемии – ускоряется. Здоровые гепатоциты способны поддерживать нормальный уровень холестерина длительное время, несмотря на атерогенный образ жизни (употребление большого количества животных жиров, курение, алкоголь, стрессы, гиподинамия, ожирение).
Но всему есть предел: обязательно наступит момент, когда печень уже не сможет адекватно регулировать холестеринемию. Такие нарушения обменных процессов в организме могут быть вызваны четырьмя основными причинами:
- длительным и неконтролируемым поступлением холестерола извне;
- отсутствием или недостаточным количеством клеточных рецепторов, захватывающих холестерол из крови;
- повышенной выработкой собственного холестерола;
- неэффективным его выведением.
Излишества в еде, патология органов, участвующих в процессе синтеза и метаболизма холестерола, неизбежно приведут к его дисбалансу, а затем и к обменным заболеваниям. В первую очередь – к изменению физико-химических свойств желчи, провоцирующих образование камней в желчном пузыре, и повышению уровня ЛПНП в крови, проявляющемуся атеросклеротическими депозитами в артериальных стенках. В конечном итоге все закончится развитием самостоятельной патологии: желчнокаменной болезни и атеросклероза.
Если останавливаться только на отдельно взятом печеночном синтезе липопротеидов, следует подробнее рассмотреть систему «печень и холестерин»: при какой патологии теряется слаженная взаимосвязь?
При каких заболеваниях печень вырабатывает много холестерина
Нормальный показатель общего холестерина колеблется в пределах от 3,6 до 5, 2 ммоль/л. Все, что находится за пределами верхней границы, называется гиперхолестеринемией. Риск развития обменных заболеваний повышается при гиперхолестеринемии за счет низкоплотных липопротеидов, которые в народе прозвали «плохим» холестерином.
Так при каких заболеваниях клеткам печени приходится вырабатывать много «плохого» холестерина?
- При повышении содержания липопротеидов в крови (наследственная, алиментарная гиперхолестеринемия, гипотиреоз, рак поджелудочной или предстательной железы, сахарный диабет, беременность, гиперплазия коры надпочечников, почечная недостаточность, прием некоторых лекарственных препаратов) печень синтезирует больше, чем положено холестеринсодержащих веществ, просто выполняя свою непосредственную функцию. Тут она ни в чем не виновата.
- Повышение содержания липопротеидов с низкой плотностью наблюдается при холестазе. ЛПНП начинают просачиваться через стенки растянутых желчных протоков после длительного накопления и суммируются к уже циркулирующим в крови. Такие состояния развиваются при желчнокаменной болезни, закупорке выводных желчных протоков объемными образованиями, сдавлении внутрипеченочных желчных ходов разрастающейся в печени инородной тканью.
- «Плохой» холестерин при циррозе повышается из-за гипертрофии клеток печени в начальных стадиях заболевания. В последующем они атрофируются и замещаются фиброзной тканью. Поэтому в конечных стадиях процесса «плохой» холестерин возвращается в норму, а затем его уровень и вовсе снижается. В исходе патологии общий холестерин может быть повышенным за счет высокоплотных липопротеидов, так как гепатоциты уже не способны их перерабатывать.
- Та же ситуация происходит при гепатите любой этиологии или алкогольном поражении печени, ведь печеночная недостаточность распространяется и на холестериновый синтез. Повышенный уровень общего холестерина связан с ростом количества липопротеидов высокой плотности, не расходуемых больной печенью.
Как проверить состояние печени
Редко кто «среди ясного неба» пойдет проверять состояние печени. Толчком к действию могут быть некоторые печеночные симптомы:
- дискомфорт или тупая болезненность в правом подреберье;
- увеличение печени, случайно обнаруженное при ультразвуковом обследовании внутрибрюшных органов или при самообследовании;
- неприятный, чаще горький, привкус во рту;
- необъяснимое похудение;
- появление желтушного окрашивания склер или кожных покровов.
Для первого скрининга проводят биохимический анализ плазмы крови, который еще называется печеночными пробами. Он включает определение количества специфических ферментов, количества и качества желчного пигмента билирубина и общего количества белка и альбумина, производимого гепатоцитами. Для того, чтобы проверить какое количество холестерина синтезируется в печени, делают липидограмму. При необходимости могут направить на более специфические исследования функционального состояния органа. Результаты оцениваются в комплексе с оценкой УЗИ-картины печеночной ткани.
Как бы там ни было, нормальные показатели состояния печени не исключают развитие гиперхолестеринемии по другим причинам. Хотя этот жизненно важный орган так же нужно беречь, как и остальные.
Источник
ХОЛЕСТЕРИНОВЫЙ ОБМЕН — Большая Медицинская Энциклопедия
ХОЛЕСТЕРИНОВЫЙ ОБМЕН (греческий chole желчь + stereos твердый) — совокупность реакций биосинтеза холестерина (см.) и его распада в организме человека и животных. В организме человека за сутки около 500 мг холестерина окисляется в желчные кислоты, примерно такое же количество стеринов экскретируется с фекалиями, около 100 мг выделяется с кожным салом, небольшое количество холестерина (около 40 мг) используется для образования кортикоидных и половых гормонов, а также витамина D3, 1—2 мг холестерина выводится с мочой. У кормящих женщин с грудным молоком выделяется 100— 200 мг холестерина в сутки. Эти потери восполняются за счет синтеза холестерина в организме (у взрослого человека в сутки около 700—1000 мг) и поступления его с пищей (300— 500 мг). Холестерин, а также часть холестерина, поступившего в просвет кишечника с желчью, всасывается в тонкой кишке в форме жировых мицелл (см. Жировой обмен). Эфиры холестерина предварительно гидролизуются при действии холестеринэстеразы (см.) панкреатического и кишечного соков. В стенке тонкой кишки холестерин используется для образования хиломикронов (см. Липопротеиды), в составе которых он поступает сначала в лимфатическую систему, а затем в кровяное русло.
В капиллярах жировой и некоторых других тканей в результате воздействия на хиломикроны липопротеид-липазы образуются частицы, обогащенные эфирами холестерина и фосфолипидами, получившие название ремнантных (остаточных) частиц. Эти частицы задерживаются в печени, где подвергаются распаду. Освободившийся при этом холестерин наряду с холестерином, синтезированным в печени, образует так называемый общий пул печеночного холестерина, который используется по мере необходимости для образования липопротеидов (см.).
Установлено, что у человека и некоторых животных липопротеиды низкой плотности транспортируют холестерин в органы и ткани, причем захват липоиротеидных частиц клетками этих органов и тканей осуществляется при участии специфических рецепторов. Холестерин, доставленный в клетку в составе липопротеидных частиц, идет на покрытие потребностей клетки (образование мембран при делении клетки, синтез стероидных гормонов и др.). Избыточная часть неэтерифицированного (свободного) холестерина превращается в его эфиры при действии содержащегося в клетке фермента — холестеролацилтрансферазы (КФ 2.3.1.26). Обратный транспорт неэтерифицированного холестерина из различных органов и тканей в печень осуществляется липопротеидами высокой плотности, причем в кровяном русле происходит этерификация захваченного холестерина при участии лецитина и фермента холестерин-лецитин — ацилтрансферазы (КФ 2.3.1.43). Доставленный таким путем в печень холестерин идет на образование желчных кислот (см.).
Синтез холестерина
Общая схема биосинтеза холестерина
Синтез холестерина осуществляется в клетках почти всех органов и тканей, однако в значительных количествах он образуется в печени (80%), стенке тонкой кишки (10%) и коже (5%). К. Блох, Ф. Линен и др. показали основные реакции биосинтеза холестерина (их не менее 30). Сложный процесс биосинтеза холестерина можно разделить на три стадии: 1) биосинтез мевалоновой кислоты; 2) образование сквалена из мевалоновой кислоты; 3) циклизация сквалена и образование холестерина (см. схему).
Считают, что главным источником образования мевалоновой кислоты в печени является ацетил-КоА, а в мышечной ткани — лейцин. И то и другое соединения в результате ряда энзиматических реакций образуют бета-гидрокси-бета-метилглутарил-КоА (ГМГ-КоА), который затем восстанавливается в мевалоновую кислоту. В последнее время показано, что в синтез мевалоновой кислоты в печени может включаться и малонил-КоА.
Реакцией, определяющей скорость биосинтеза холестерина в целом, является восстановление ГМГ-КоА в мевалоновую кислоту; этот процесс катализирует фермент НАДФ-Н2-зависимая ГМГ-КоА-редуктаза (КФ 1.1.1.34). Именно этот фермент подвержен воздействиям со стороны ряда факторов. Так, активность ГМГ-КоА-редуктазы повышается (или содержание ее в печени возрастает) и скорость синтеза холестерина в целом увеличивается при действии ионизирующего излучения, введении тиреоидных гормонов, поверхностно-активных веществ, холестирамина, а также при гипофизэктомии. Угнетение синтеза холестерина отмечается при голодании, тиреоидэктомии и при поступлении в организм пищевого холестерина. Последний угнетает активность (или синтез) фермента ГМГ-КоА-редуктазы.
Синтез холестерина в стенке тонкой кишки регулируется исключительно концентрацией желчных кислот. Так, отсутствие их в кишечнике при наличии наружного желчного свища ведет к повышению синтеза холестерина в тонкой кишке в 5—10 раз.
На второй стадии синтеза происходит фосфорилирование мевалоновой кислоты при участии АТФ и образование нескольких фосфорилированные промежуточных продуктов (см. Фосфорилирование). При декарбоксилировании одного из них образуется изопентенил-пирофосфат, часть которого превращается в диметилаллил-пирофосфат. Взаимодействие этих двух соединений приводит к образованию димера — геранил-пирофосфата, содержащего 10 атомов углерода. Геранил-пирофосфат конденсируется с новой молекулой изопентенил-пирофосфата и образует тример — фарнезил-пирофосфат, содержащий 15 атомов углерода. Эта реакция идет с отщеплением молекулы пирофосфата. Затем две молекулы фарнезил-пирофосфата конденсируются, теряя каждая свой пирофосфат, и образуют гексамер сквален, содержащий 30 атомов углерода.
Третья стадия синтеза включает окислительную циклизацию сквалена, сопровождающуюся миграцией двойных связей и образованием первого циклического соединения — ланостерина. Ланостерин уже имеет гидроксильную группу в положении 3 и три лишние (по сравнению с холестерином) метильные группы. Дальнейшее превращение ланосте-рина может совершаться двумя путями, причем и в том и в другом случае промежуточными продуктами являются соединения стериновой природы. Более доказанным считается путь через 24, 25-дигидроланостерин и ряд других стеринов, включая 7-дигидрохолестерин, служащий непосредственным предшественником холестерина. Другой возможный путь — превращение ланостерина в зимостерин, а затем в десмостерин, из которого при восстановлении образуется холестерин.
Если суммировать общий итог всех реакций биосинтеза холестерина, то он может быть представлен в следующем виде:
18CH3CO-S-KoA + 10(H+) + 1/2O2 —> C27H46O + 9CO2 + 18KoA-SH. Источником углерода холестерина является ацетил-КоА (им может быть также малонил-КоА и лейцин), источником водорода — вода и никотин-амида дениндинуклеотидфосфат, а источником кислорода — молекулярный кислород.
Начиная со сквалена и кончая холестерином все промежуточные продукты биосинтеза нерастворимы в водной среде, поэтому они участвуют в конечных реакциях биосинтеза холестерина в связанном со сквален или стеринпереносящими белками состоянии. Это позволяет им растворяться в цитоплазме клетки и создает условия для протекания соответствующих реакций. Холестерин-переносящий белок обеспечивает также перемещение стеринов внутри клетки, что имеет важное значение для вхождения его в мембрану клетки, а также для транспорта в клеточные системы, осуществляющие катаболизм холестерина.
Катаболизм холестерина протекает в печени (окисление его в желчные кислоты), в надпочечниках и плаценте (образование из холестерина стероидных гормонов), в тестикулярной ткани и яичниках (образование половых гормонов). При биосинтезе холестерина в коже на завершающей стадии образуется небольшое количество 7-дегидрохолестерина. Под влиянием УФ-лучей он превращается в витамин D3.
Своеобразные превращения претерпевает холестерин в толстой кишке. Речь идет о той части пищевого холестерина или холестерина, поступившего в кишечник с желчью, которая не подверглась всасыванию. Под влиянием микробной флоры толстой кишки происходит восстановление холестерина и образование так наз. нейтральных стеринов. Главным их представителем является копростерин. Экспериментальные исследования, проведенные с использованием радиоизотопных и других методов, показали, что скорость обновления холестерина в различных органах и тканях неодинакова; наиболее высока она в надпочечниках и печени и чрезвычайно низка в мозге взрослых животных.
Патология холестеринового обмена
Нарушения холестеринового обмена обычно связаны с дисбалансом между количеством синтезируемого в организме и поступающего с пищей холестерина, с одной стороны, и количеством холестерина, подвергающегося катаболизму,— с другой. Эти нарушения проявляются в изменении уровня холестерина в плазме крови, которые классифицируются как гиперхолестеринемия или гипохолестеринемия (для взрослого населения высокоразвитых стран величины выше 270 мг/100 мл и ниже 150 мг/100 мл соответственно).
Гиперхолестеринемия может быть первичной (наследственной или алиментарной) и вторичной, обусловленной различными заболеваниями. Наследственная (семейная) гиперхолестеринемия характеризуется высоким уровнем холестерина и липопротеидов низкой плотности (ЛПНГЛ в плазме крови. При гомозиготной гиперхолестеринемии уровень холестеринемии может достигать 700— 800 мг/100 мл, а при гетерозиготной — 300—500 мг/100 мл. В основе наследственной гиперхолестеринемии лежит генетически обусловленное отсутствие (у гомозигот) или недостаток (у гетерозигот) специфических рецепторов к липопротеидам низкой плотности у клеток, вследствие чего резко снижается захват и последующий катаболизм этих богатых холестерином липопротеидов клетками паренхиматозных органов и тканей. В результате пониженного захвата и снижения катаболизма липопротеидов низкой плотности развивается гиперхолестеринемия (см.). Последняя приводит к раннему развитию атеросклероза (см.) и его клинических проявлений — ишемической болезни сердца (см.), преходящей ишемии мозга (см. Инсульт) и др. Особенно тяжело протекает атеросклероз при гомозиготной форме; у таких больных часто наблюдается ксантоматоз (см.), липоидная дуга роговицы (отложение холестерина в роговицу глаз), инфаркт миокарда в юношеском возрасте.
Распространенность гомозиготной формы гиперхолестеринемии невелика (примерно один случай на 1 млн. жителей). Чаще встречается гетерозиготная форма — один случай на 500 жителей.
Алиментарная гиперхолестеринемия характеризуется повышенным уровнем холестерина в плазме крови вследствие длительного потребления больших количеств пищи, богатой холестерином (куриные желтки, икра, печень, животные жиры и др.). Алиментарная гиперхолестеринемия той или иной степени выраженности характерна для жителей высокоразвитых индустриальных стран. Согласно популяционным исследованиям имеется прямая зависимость между уровнем холестерина в крови и распространенностью ишемической болезни сердца.
В эксперименте на различных животных (кролики, морские свинки, обезьяны) показано, что введение массивных доз холестерина с пищей приводит к резко выраженной гиперхолестеринемии и быстрому развитию атеросклероза. Экспериментальные модели гиперхолестеринемии и атеросклероза, впервые предложенные H. Н. Аничковым и С. С. Халатовым (1913), широко используются в научных исследованиях.
Вторичная гиперхолестеринемия встречается при гипотиреозе (см.), сахарном диабете (см. Диабет сахарный), нефротическом синдроме (см.), подагре (см.) и др. и нередко сопровождается развитием атеросклероза (см. Гиперхолестеринемия).
Выделяют первичную и вторичную гипохолестеринемию. Первичная гипохолестеринемия характерна для наследственного заболевания — абеталипопротеинемии (см.). При этой болезни отмечается почти полное отсутствие в плазме крови липопротеидов низкой плотности (у гомозигот) или значительное их снижение (у гетерозигот). Уровень общего холестерина не превышает 75 мг/ 100 мл. Гомозиготная форма болезни протекает исключительно тяжело. В основе абеталипопротеинемии лежит генетически обусловленное нарушение синтеза апопротеина В — главного белка липопротеидов низкой плотности.
Вторичные гипохолестеринемии наблюдаются при кахексии, гипертиреоидизме, аддисоновой болезни и паренхиматозных заболеваниях печени, при ряде инфекционных болезней и интоксикациях (см. Гипохолестеринемия). При недостаточной активности в плазме крови фермента лецитин — холестерин -ацилтрансферазы, или ЛХАТ (наследственная ЛXАТ-недостаточность), ответственного за этерификацию холестерина плазмы, наблюдается накопление неэтерифицированного холестерина в мембранах эритроцитов и клетках почек, печени, селезенки, костного мозга, роговицы глаза. Резко снижается доля этерифицированного холестерина в плазме крови и одновременно повышается уровень неэтерифицированного холестерина и лецитина. У больных с наследственной ЛXAT-недостаточностыо стенки артерий и капилляров подвержены деструктивным изменениям, что связано с отложением в них липидов. Наиболее тяжелые изменения происходят в сосудах почечных клубочков, что приводит к развитию почечной недостаточности (см.).
Одним из распространенных нарушений холестериновый обмен. является образование желчных камней, основной составной частью которых является холестерин (см. Желчнокаменная болезнь). Образование желчных камней происходит вследствие выкристаллизовывания холестерина при относительно высокой его концентрации в желчи и относительно низкой концентрации в ней желчных кислот и фосфолипидов, обладающих способностью растворять холестерин. Исследования показали, что имеется прямая связь между уровнем холестерина в плазме крови и распространенностью холестероза (см.) и желчнокаменной болезни.
Библиогр.: Климов А. Н, и Н икульчева Н. Г. Липопротеиды, дислипопротеидемии и атеросклероз, Л., 1984; Полякова Э. Д. Пути биосинтеза холестерина в печени и их регуляция, в кн.: Липиды, структура,биосинтез, превращения и функции, под ред. С. Е. Северина, с. 131, М., 1977;она же, Регуляция содержания холестерина в клетке, в кн.: Биохимия липидов и их роль в обмене веществ, под ред.С. Е. Северина, с. 120, М., 1981; Финагин Л. К. Обмен холестерина и его регуляция, Киев, 1980; Lipids and lipidoses, ed. by G. Schettler, B.— Heidelberg, 1967; Sodhi H. S., Kudchod-k a r B. J. a. Mason D. T. Clinical methods in study of cholesterol metabolism, Basel a. o., 1979.
A. H. Климов
Источник