Инъекции от повышенного холестерина

«Леквио»: новейшее лекарство от «очень плохого» холестерина

Главное

«Новартис» (Novartis) выпустила «Леквио» (Leqvio, инклисиран) — новый лекарственный препарат, предназначенный для добавочной к соблюдению диеты терапии взрослых пациентов с первичной гиперхолестеринемией (гетерозиготной семейной и несемейной) или смешанной дислипидемией.

«Леквио» можно применять следующим образом:

  • в сочетании либо со статинами, либо со статинами и другими липидоснижающими лекарственными средствами, если не получается выйти к должному уровню холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), даже принимая максимально переносимую дозу статина;
  • самостоятельно или в комбинации с другими липидоснижающими лекарственными средствами, если пациент не переносит статины или они противопоказаны.

Маркетинговое разрешение выдано Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA).

Решение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) не за горами.

В чём состоит особенность «Леквио»

Подкожно вводимый «Леквио» характеризуется уникальной схемой дозирования. После назначения двух нагрузочных доз инклисирана с интервалом в 3 месяца между ними последующее применение препарата осуществляется только 1 раз каждые 6 месяцев. Другими словами, поддерживающей дозы «Леквио» всего лишь 1 раз в полгода достаточно для терапевтически эффективного и устойчивого снижения холестерина ЛПНП.

Почему это важно

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) — обширная группа патологий, вовлекающих сердце и сосуды. ССЗ — причина номер один смерти во всём мире.

↓

Как диагностическая категория, ССЗ включают в себя четыре основные направления, сообразные тому, какие артерии поражены:

  • болезнь коронарных артерий (ишемическая болезнь сердца): проявляется инфарктом миокарда, стенокардией, сердечной недостаточностью, коронарной смертью;
  • цереброваскулярное заболевание (нарушение мозгового кровообращения): проявляется инсультом, транзиторной ишемической атакой;
  • болезнь периферических артерий: проявляется перемежающейся хромотой;
  • аортальный атеросклероз, аневризма грудной или брюшной аорты.

↓

На ишемическую болезнь сердца приходится от одной трети до половины всех диагнозов ССЗ, притом что именно она является самой распространенной причиной смерти.

↓

В почти всех случаях развития и прогрессирования ишемической болезни сердца виноват атеросклероз.

↓

Атеросклероз — состояние, при котором внутренний просвет артерий сужается ввиду субэндотелиального формирования атероматозных бляшек, состоящих из липидов, клеточных фрагментов, гладкомышечных клеток, коллагена, кальция. Точная причина развития атеросклероза, который может поразить любую артерию в организме, до сих пор не установлена. Атеросклероз начинается еще в подростковом возрасте, со временем прогрессируя: к 65 годам он обнаруживается в той или иной степени почти у всех людей.

↓

Среди множества факторов риска атеросклероза особое место занимает гиперхолестеринемия — повышенный уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). Доказано, что его снижение многократно уменьшает риск развития и ухудшения атеросклероза, причем как в задаче первичной профилактики, так и вторичной.

↓

Статины являются стандартными гиполипидемическими препаратами, однако их эффективность чрезвычайно варьирует между отдельными пациентами, притом что почти у 80% людей не получается снизить уровень холестерина ЛПНП до приемлемого уровня. Опять же, у некоторых пациентов отмечается непереносимость статинов: как правило, из-за побочных реакций в виде миалгии и общей слабости — две трети прекращают прием статинов после года их применения. Вот почему существует высокая неудовлетворенная медицинская потребность в новых эффективных и безопасных фармакологических способах контроля над холестерином ЛПНП.

«Леквио»: механизм действия инклисирана

Рецептор липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) представляет собой мозаичный белок, опосредующий эндоцитоз ЛПНП, обогащенных холестерином. ЛПНП-рецепторы являются первичными рецепторами для транспорта ЛПНП из системного кровотока внутрь клеток: каждый переносит 3-6 тыс. молекул жира (включая холестерин).

Другими словами, ЛПНП-рецепторы поддерживают уровень ЛПНП в плазме крови. При этом печень отвечает за устранение приблизительно 70% циркулирующих ЛПНП. Чем обширнее доступный пул ЛПНП-рецепторов, тем эффективнее транспорт холестерина и ниже его концентрация в плазме.

Пропротеиновая конвертаза субтилизин-кексинового типа 9 (PCSK9) — один из важнейших регуляторов метаболизма холестерина ЛПНП. Этот фермент связывается с находящимися на поверхности гепатоцитов ЛПНП-рецепторами. В итоге они вместо того, чтобы следовать своим физиологическим путем рециркуляторного возвращения к мембране гепатоцитов, перенаправляются к лизомальному разрушению в печени. Поскольку пул свободных ЛПНП-рецепторов сокращается, растет уровень холестерина ЛПНП в плазме. PCSK9 также ингибирует внутриклеточное разрушение аполипопротеина A (ApoB) — белка, входящего в состав частиц ЛПНП и липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП).

Инклисиран (inclisiran) нарушает синтез PCSK9, что приводит к соответствующему увеличению числа ЛПНП-рецепторов, способствующих клиренсу холестерина ЛПНП из плазмы.

Механизм действия инклисирана основан на принципах РНК-интерференции (RNAi) — естественного клеточного процесса сайленсинга (подавления экспрессии) генов. Инклисиран реализован малыми интерферирующими РНК (siRNA) — молекулами, опосредующими RNAi. Инклисиран конъюгирован с N-ацетилгалактозамином (GalNAc) — аминосахарным производным галактозы, стабилизирующим, усиливающим и продлевающим терапевтическую химию siRNA. Поскольку GalNAc связываются с асиалогликопротеиновыми рецепторами, в изобилии экспрессирующими в печени, инклисиран поступает главным образом в гепатоциты, где и вмешивается в процесс синтеза PCSK9. Осуществляется это путем связывания siRNA-молекул с РНК-индуцированным комплексом сайленсинга (RISC) с дальнейшим расщеплением матричной РНК (мРНК), кодирующей PCSK9.

Читайте также:  Геркулес для снижения холестерина

«Леквио»: безопасность и эффективность инклисирана

Регуляторное разрешение выдано «Леквио» на основе результатов трех опорных клинических испытаний фазы III, которые изучили безопасность и эффективность инклисирана. Пациенты в основном придерживались статиновой терапии (причем в максимально переносимой дозе), некоторые также получали эзетимиб. В целом назначение «Леквио» привело к снижению уровня холестерина ЛПНП на 51% за 17-месячный курс лечения.

Итоги следующие:

  • ORION-9 (NCT03397121). Лечение взрослых пациентов (n=482) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (HeFH). По прошествии 17 месяцев в группе инклисирана установлено снижение уровня холестерина ЛПНП на 40% против его роста на 8% в группе плацебо; разница составила −48% (p<0,0001).

Inclisiran for the Treatment of Heterozygous Familial Hypercholesterolemia. N Engl J Med. 2020 Apr 16;382(16):1520-1530. [PDF] [источник]

  • ORION-10 (NCT03399370). Лечение взрослых пациентов (n=1561) [только в США] с атеросклерозом сердечно-сосудистой системы. После 17-месячной терапии в группе инклисирана продемонстрировано снижение уровня холестерина ЛПНП на 51%, тогда как в группе плацебо — напротив, подъем на 1%; разница вышла к −52% (p<0,00001).
  • ORION-11 (NCT03400800). Лечение взрослых пациентов (n=1617) [за пределами США] с атеросклерозом сердечно-сосудистой системы (ишемическая болезнь сердца, сердечно-сосудистое заболевание или болезнь периферических артерий) или повышенным риском развития такового (сахарный диабет 2-го типа, семейная гиперхолестеринемия или более чем 20-процентная вероятность сердечно-сосудистого события в ближайшие 10 лет по Фрамингемской шкале риска). По истечении 17 месяцев терапии группа инклисирана засвидетельствовала падение уровня холестерина ЛПНП на 46% — против его роста на 4% в группе плацебо; разница получилась равной −50% (p<0,00001).

Two Phase 3 Trials of Inclisiran in Patients with Elevated LDL Cholesterol. N Engl J Med. 2020 Apr 16;382(16):1507-1519. [PDF] [источник]

Все подробности о результатах клинической проверки инклисирана можно узнать в отдельном материале «Мосмедпрепаратов» — «Novartis завладела крутым лекарством против «плохого» холестерина».

Кое-что любопытное

«Новартис» взяла инклисиран в свои руки после того, как в ноябре 2019 года купила «Зе Медисинс компани» (The Medicines Company), выложив 9,7 млрд долларов наличными. Последняя приобрела мировые права на инклисиран у его разработавшей «Алнайлам фармасьютикалс» (Alnylam Pharmaceuticals) в феврале 2013 года: за авансовых 25 млн долларов и потенциальных 180 млн долларов по мере прохождения определенных этапов разработки, плюс двузначное роялти от реализации готового препарата.

Внушительная сумма, которую заплатила «Новартис», должна быть «отбита» продажами «Леквио»: путем либо высокого спроса на этот препарат, либо высокой ценой на него. Торопиться, «заряжая» адский ценник, впрочем, не надо: патентная защита инклисирана истекает только в 2035 году.

«Леквио», есть мнение, нужно достичь пиковых 2,2 млрд долларов ежегодных продаж, чтобы хотя бы вернуть деньги, потраченные «Новартис» на поглощение «Зе Медисинс компани».

К слову, «Новартис» особо дальновидной не была. Да, фармкомпания из Базеля еще в 2005 году заключила с «Алнайлам» пятилетнее соглашение, выдав авансом 10 млн долларов и приобретя ее 19,9-процентную долю. Но в 2010-м швейцарский фармацевтический гигант отказался воспользоваться правом покупки за 100 млн долларов неисключительных прав на интеграцию RNAi-платформы и интеллектуальной собственности «Алнайлам» в свои разрабатываемые проекты. В 2015 году «Новартис» продала «Арроухед фармасьютикалс» (Arrow Pharmaceuticals) все активы, связанные с РНК-интерференцией, в том числе переуступила лицензию на использование платформы «Алнайлам» против трех десятков терапевтических мишеней.

Печальные уроки конкурентов

На рынке уже есть пара PCSK9-ингибиторов — «Пралуэнт» (Praluent, алирокумаб) и «Репата» (Repatha, эволокумаб), применяемые для уменьшения рисков осложнений сердечно-сосудистых заболеваний и снижения уровня холестерина ЛПНП при первичных гиперлипидемиях, включая семейную гиперхолестеринемию.

Эти моноклональные антитела авторства «Санофи» (Sanofi)/«Ридженерон фармасьютикалс» (Regeneron Pharmaceuticals) и «Амджен» (Amgen), дебютировавшие летом 2015 года, назначаются поверх статинов (подкожными инъекциями) раз в две недели или месяц и весьма прилично контролируют «плохой» холестерин. И если инклисиран блокирует непосредственно синтез PCSK9, то алирокумаб и эволокумаб — циркулирующую PCSK9.

Особой популярности эти препараты не снискали. Стоимость «Пралуэнта» и «Репаты» слишком велика, чтобы переключить внимание пациентов, врачей и страховых компаний с копеечных статинов, поголовно представленных дешевыми генерическими копиями. Производителям пришлось даже совершить небывалый для США поступок, внушительно снизив цены (с 14 тыс. до 5,85 тыс. долларов в год), но и это не помогло.

Маркетинговая стратегия «Новартис» в отношении «Леквио» пока неясна. Но уже понятно, что алчность отыграется на судьбе новинки исключительно отрицательно. К слову, себестоимость затрат на производство инклисирана сравнима с таковой в ходе выпуска традиционных низкомолекулярных соединений, а сам препарат может храниться при обычных условиях, не требуя дорогостоящей холодовой цепи.

Читайте также:  Повышенный холестерин у женщин медикаментозное лечение

По подсчетам Института клинико-экономической экспертизы США (ICER), стоимость годового курса «Леквио» для американских граждан не должна превышать 5481 доллара, если речь идет о пациентах с атеросклерозом.

Согласно прогнозам EvaluatePharma, к 2024 году инклисиран станет почти бестселлером, добравшись до 930 млн долларов продаж. А в 2026 году спрос на него сравняется с таковым для «Репаты», превысив 2 млрд долларов.

«Леквио»: дальнейший путь развития инклисирана

Главная цель, которая стоит перед инклисираном, состоит в сборе доказательств, что ему по силам существенно уменьшить риск значительных нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы (MACE), таких как смерть по причине сердечно-сосудистых осложнений, нелетальный инфаркт миокарда, нелетальный инсульт, неотложная процедура коронарной реваскуляризации.

Да, мощное снижение уровня холестерина ЛПНП — это замечательно, но для пациента куда как важнее исходы, связанные с продлением жизни и улучшением ее качества.

Согласно совокупным данным ORION-9, ORION-10 и ORION-11, инклисиран на статистически значимых 24% относительно плацебо уменьшил риск MACE: с неблагоприятными сердечно-сосудистыми событиями столкнулись 7,1% пациентов — против 9,4% в группах плацебо (p<0,05). При этом основной благотворный вклад инклисирана поступил со стороны снижения риска нелетального инфаркта миокарда (5,2% против 7,8%).

Можно было бы возмутиться, что абсолютное расхождение в 2,3% слишком ничтожно, чтобы заявлять о впечатляющих относительных 24%. Но не будем забывать, что хваленые и вездесущие статины, которые преподносятся высокоэффективными профилактическими препаратами, на деле обеспечивают еще меньшее расхождение — в 1,1%, которое, впрочем, превращается аж в 36% относительного снижения риска.

И всё же «Леквио» необходимо должное подтверждение: продолжается пятилетнее клиническое исследование ORION-4 (NCT03705234) фазы III, которое охватывает 15 тыс. пациентов с атеросклерозом (в США и Великобритании) и которое должно к 2024 году окончательно выяснить, действительно ли инклисиран пригоден для вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений. Предположительно, ORION-4 покажет 30-процентное снижение относительного риска MACE.

Открытым остается вопрос с долгосрочной безопасностью инклисирана, поскольку механизм его действия предполагает вмешательство в работу генетического аппарата. Вот почему запущено трехлетнее клиническое испытание ORION-8 (NCT03814187), в котором могут принять участие пациенты всех других исследований, в том числе из ORION-5 (NCT03851705), охватывающее больных с диагнозом гомозиготной семейной гиперхолестеринемии.

Источник

Инъекция от холестерина

Высокий уровень холестерина теперь можно будет лечить инъекциями вместо статинов

Европейское агентство лекарственных средств разрешило продавать «репата» (Repatha) — первую инъекцию, противостоящую холестерину ЛПНП. Речь идёт об уколе, который делают в домашних условиях раз в две недели, и у него нет никаких серьёзных побочных эффектов.

Разрешение на использование данного препарата было получено после череды исследований, проводившихся по всему миру. В них участвовали 37 тысяч пациентов, из которых у 94% уровень холестерина вследствие использования нового лекарства пришёл в норму. Ожидается, что через месяц управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США разрешит использование данной инъекции на территории страны.

Диагностика и лечение проходят в Тель-авивском медицинском центре имени Сураски (Ихилов) или в больнице «Ассута» Тель-Авив.

Для получения подробной информации по ценам, отправьте заявку с сайта или позвоните по телефонам: +7 499 322 72 42 (в России) или + (972) 528 282 416 (Viber, WhatsApp)

Важная новость для людей, страдающих от побочных эффектов, связанных со статинами:

Европейское агентство лекарственных средств разрешило продавать «репата» — первую инъекцию в мире, содержащую антитело, сдерживающее холестерин ЛПНП. Это настоящий прорыв для миллионов людей по всему миру, страдающих от высоких или несбалансированных показателей холестерина.

Высокий уровень холестерина и особенно холестерина ЛПНП являются наиболее распространённой формой дислепидамии — избытка жиров в крови. По существующим оценкам, десятки тысяч израильтян страдают от высокого уровня холестерина. По мнению врачей, высокий уровень холестерина повышает риски атеросклероза и коронарной недостаточности и может привести к ишемическим болезням сердца и инсульту. Эти факторы являются распространёнными причинами смерти по всему миру.

Наиболее расхожий метод снижения уровня холестерина применяет сегодня лекарство из семейства статинов. Проблема заключается в том, что эти средства имеют множество побочных эффектов, самое серьёзное из которых вызывает у пациентов боли в мускулах. Некоторые больные вынуждены прекратить использовать статины из-за этих побочных эффектов даже в тех случаях, когда врачи уменьшают дозу статинов. На других пациентов статины не оказывают должного эффекта в снижении уровня холестерина, а потому они находятся в группе повышенного риска пострадать от сердечного приступа и инсульта.

Каким образом действует укол?

Repatha (эволокумаб), разработанная фирмой «Амаджен», — это антитело, названное «моноклональным гуманным антителом», нацеленным против белка PCSK9. Данный белок замедляет способность печени уменьшать уровень холестерина ЛПНП в крови. Лекарство вступает в связь с PCSK9 и позволяет значительно снизить уровень ЛПНП.

Легализация со стороны Европейского агентства по лекарственным средствам последовала на основе данных 22 различных клинических исследований, проведённых по всему миру, в том числе и в Израиле, в которых участвовало 37 тысяч пациентов. Из опубликованной на сегодняшний день информации следует, что применение «Репаты» снижает уровень ЛПНП от 55% до 75% процентов в различных группах пациентов, включая находящихся в группе повышенного риска к сердечно-сосудистым заболеваниям, и тех, кто не может достичь желаемого уровня холестерина при использовании существующих методов.

Читайте также:  Настойка овса для холестерина

В этих исследованиях порядка 94% пациентов достигли требуемых показателей — уровня ЛПНП меньшего чем 70 миллиграммов на децилитр. Значительное снижение уровня холестерина понижает вероятность смерти и недугов, связанных с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Фирма-разработчик заявляет, что данный лекарственный препарат безопасен, и что во время тестирования не было обнаружено серьёзных побочных эффектов. Лекарство вводится при помощи подкожной инъекции раз в две недели в объеме 140 миллиграммов. Его можно использовать как единственное лечебное средство или вместе с другими лечебными препаратами в случае, если пациент не может достичь желаемых показателей уровня холестерина.

Кому подходит эта практика лечения?

Сертификация Европейского агентства по лекарственным средствам разрешает использовать лекарство взрослым, страдающим от высокого уровня холестерина, ранее получавшим инъекции с статинами или без них, и детям, страдающим от семейной гиперхолестеринемии — генетического заболевания, заставляющего печень вырабатывать высокие показатели холестерина уже в юном возрасте.

Профессор Дрор Харац, директор центра «Штрасбургер» в больнице Шиба, говорит, что это настоящий медицинский прорыв, основанный на понимании механизма регулирования уровня холестерина в крови. По его словам, благодаря тому, что мы теперь разбираемся в том, как действует данный механизм, стало возможным разработать новое семейство лекарств, снижающих уровень холестерина.

Источник

«Прививка» от повышенного холестерина – уже реальность?

Актуальность

Результаты, полученные в многочисленных обсервационных, рандомизированных, а также исследованиях, выполненных с использованием методики менделевской рандомизации, убедительно демонстрируют причинную роль повышенного уровня ХС-ЛПНП в развитии атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний.

В рандомизированных исследованиях липидснижающей терапии (преимущественно статинов) были продемонстрированы положительные эффекты снижения ХС-ЛПНП на жесткие конечные точки.

Однако терапия статинами требует ежедневного приема препаратов, которые не оказывают прямого влияния на качество жизни, в связи с чем не все пациенты длительно приверженны к лечению, что сопровождается увеличением риска наступления неблагоприятных исходов. Кроме этого, не все пациенты достигают целевых значений ХС-ЛПНП даже при терапии статинами в высокоинтенсивном режиме.

Инклизиран — препарат, блокирующий синтез PCSK 9 путем интерференции РНК, способствует длительному и выраженному снижению ХС-ЛПНП. Однако точные данные о продолжительности его действия до недавнего времени отсутствовали.

Методы

Работа представляет запланированный анализ данных, полученных в ходе годичного наблюдения за участниками исследования ORION-1 (исследование 2-ой фазы препарата инклизиран). Напомним, что в него включались пациенты, имеющие установленный диагноз атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания с уровнем ХС-ЛПНП 70 мг/дл (1.8 ммоль/л) или выше при приеме максимальной дозы статина или эквивалент атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания (сахарный диабет 2-го типа, семейная гиперхолестеринемия) с уровнем ХС-ЛПНП 100 мг/дл (2.6 ммоль/л) или выше при приеме максимальной дозы статина.

Пациенты были рандомизированы к инъекциям инклизирана: разовая инъекции 200, 300 или 500 мг или две инъекции (в 1 и 90-й дни) 100, 200 или 300 мг.

Оценивалась продолжительность времени, в течение которого уровень ХС-ЛПНП вернется к значению, лежащему в 20% от исходного, а также усредненное снижение уровня ХС-ЛПНП за 1 год.

Результаты

  • В исследование был включен 501 участник (65% — мужчины), их средний возраст составил 63 года, 69% из них имели атеросклеротическое сердечно-сосудистое заболевание, а 6% — семейную гиперхолестеринемию.

  • Средний уровень ХС-ЛПНП на момент начала исследования составлял 128 мг/дл (3.3 ммоль/л).

  • Процент пациентов, у которых уровень ХС-ЛПНП через 1 год наблюдения не вернулся в диапазон 20% от исходного составлял от 48 до 65 в зависимости от дозы среди пациентов, получивших одну инъекцию препарата, и от 56 до 83 в зависимости от дозы, среди пациентов, получивших две инъекции.

  • Усредненное снижение ХС-ЛПНП за 1 год наблюдения составило от 29 до 39% в подгруппе, получившей инъекцию препарата однократно (в зависимости от дозы) и от 30 до 46% в подгруппе, получившей две инъекции (также в зависимости от дозы).

  • Частота нежелательных эффектов была одинаковой во всех сравниваемых подгруппах.

Заключение

Таким образом, результаты представленного исследования демонстрируют, что одно или двукратные инъекции препарата инклизиран обладают очень длительным и выраженным липидснижающим эффектом, соответствующим таковому при высокодозовой терапии статинами (снижение ХС-ЛПНП ~на 50%).

Учитывая неуклонно снижающиеся целевые уровни ХС-ЛПНП (например, менее 1.4 ммоль/л для пациентов очень высокого риска в последних европейских рекомендациях), в скором времени большинству пациентов для их достижения, вероятно, будет недостаточно только терапии статинами. Терапия инклизираном выглядит перспективной с точки зрения кратности инъекций, однако главным вопросом возможности массового использования препарата, вероятно, станет его стоимость.

Источник:

1. Ray K, Stoekenbroek R, Kallend D, Nishikido T, Leiter L, Landmesser U, et al. JAMA Cardiol. 2019. doi: 10.1001/jamacardio.2019.3502. [Epub a of ].

Источник