Ингибитор белка переносчика эфиров холестерина

Исследование TULIP: Новый ингибитор транспортного белка холестериновых эфиров (CETP) является безопасным и эффективным средством для снижения ХС ЛПНП у пациентов с дислипидемией

Комментарии

Опубликовано на сайте:

«MEDSCAPE»; 4 августа; 2015.

Deborah Brauser

Амстердам, Нидерланды — новый ингибитор транспортного белка холестерин-эстеразы (CETP) ТА-8995 (Dezima) может обеспечить безопасную и эффективную возможность для снижения уровня «плохого» холестерина у взрослых с дислипидемией, — предполагает новое исследование.

ТА-8995 у больных с легкой Дислипидемией (TULIP) – рандомизированное исcледование второй фазы в параллельных группах, охватывающее 364 участника из Дании и Нидерландов. Оно показало, что ХС ЛПНП был снижен на 27%, до 45%, у тех, кто принимал ТА-8995 в диапазоне доз от 1 мг до 10 мг в течение 12 недель в отличие от тех, кто получал плацебо.

В сочетании со статинами удавалось достичь еще большего снижения ХС ЛПНП. У участников, получавших 10 мг ТА-8995 плюс 10 мг розувастатина (Крестор, АстраЗенека) в среднем наблюдалось снижение ХС ЛПНП на 63% по сравнению с группой плацебо, в то время как у тех, кто получал 10 мг активного препарата плюс 20 мг аторвастатина, снижение, в среднем, составляло 68% (оба Р Кроме того, все назначенные дозы ТА-8995 значительно увеличивали уровень ЛПВП-холестерина (от 76% до 179%).

Исследователи во главе с доктором G Kees Hovingh (Университет Амстердама, Нидерланды), основываясь на результатах исследования, отметили, что новый ингибитор CETP — это «мощное» лечение для данной категории пациентов — как в качестве монотерапии, так и со статинами. Тем не менее, «раскрытие антиатерогенных возможностей ТА-8995…гарантирует проведение официальных исследований его влияния на сердечно-сосудистую систему.»

Исследование было опубликовано 1 августа 2015 в журнале «Lancet».

Эффективность и Безопасность препарата.
В исследовании TULIP, пациенты с дислипидемией в возрасте от 18 до 75 лет (средний возраст 65 лет) были разделены на 17 групп в период с августа 2013 по январь 2014 года. Натощак уровни ХС ЛПНП у всех участников составляли от 2,5 до 4,5 ммоль/л, а уровни ХС ЛПВП от 0,8 до 1,8 ммоль/л. Концентрации триглицеридов были менее 4,5 ммоль/л.

Выбранные случайным образом 9 участников были разбиты на подгруппы в зависимости от получаемого лечения. Эти подгруппы включали тех, кто получает дозировку 1; 2,5; 5 или 10 мг ТА-8995 один раз в день в течение 12 недель или плацебо. Другие участники были рандомизированы на получение 10 мг розувастатина или 20 мг аторвастатина, либо одного, либо с 10 мг ТА-8995. Каждая группа включала 40 или 41 пациента.

В группе, получающей суточную дозу нового препарата 1 мг, наблюдалось среднее снижение ХС ЛПНП на 27,4% в конце лечения по сравнению с группой, получающей плацебо. Кроме того, в группе, получающей дозу 2,5 мг, наблюдалось снижение ХС ЛПНП на 32,7% и на 45,3% у получающих 5 мг и 10 мг в качестве монотерапии по сравнению с группой плацебо (все Р 95% пациентов в обеих группах, принимающих дозы по 5 мг и 10 мг, смогли достичь к концу исследования уровней ХС ЛПНП ниже 2,5 ммоль/л, причем у 65% и 63% в группах, принимающих дозы 5 мг и 10 мг соответственно, уровень опустился ниже 1,8 ммоль/л.

В группе получавших один аторвастатин, было достигнуто снижение ХС ЛПНП на 45,4% по сравнению с принимающими плацебо, однако при приеме аторвастатина в сочетании с 10 мг ТА-8995 снижение достигало 68,2%. Снижение при монотерапии розувастатина и комбинированной терапии составило соответственно 45,3% и 63,3%.

Уровни ХС ЛПВП были увеличены на 75,8%, 124,3%, 157,1% и 179% в группах, получающих соответственно 1; 2,5; 5 и 10 мг ТА-8995 против плацебо (все Р Вторичные измерения эффективности показали значительное увеличение уровней аполипопротеина А-1 (АПД-1) для всех доз ТА-8995 при монотерапии (от 31,2% до 63,4%). Значительное снижение уровней аполипопротеина В колебалось от 20% до 33,7% для группы с монотерапией по сравнению с плацебо; у тех, кто получал ТА-8995 в сочетании с аторвастатином или розувастатином, снижение составило 50,1% и 46,3% соответственно.

Никакого существенного влияния на кровяное давление, уровень альдостерона или кортизола не наблюдалось.

Из 127 заявлений о побочных эффектах, 122 были признаны легкими или умеренными. Назофарингит и головная боль оказались наиболее распространенными. Ни один из серьезных побочных эффектов «не был связан с лечением» — отмечают исследователи. «Судя по всему, ТА-8995 лишен негативных последствий применения торцетрапиба».

Является ли новый препарат альтернативой для PCSK9 ?

В сопроводительной редакционной статье, профессор Kausik K Ray (Имперский колледж Лондона, Великобритания) и профессор Antonio J Vallejo-Vaz (Лондонский Университет Св. Георгия, Великобритания) отмечают, что полученные данные подтверждают предположение о том, что исследуемый препарат на данный момент является «самым мощным ингибитором CETP» — и сопоставим с имеющимися данными об ингибиторе для подкожного введения пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексинового типа 9 (PCSK9).

«Это делает ТА-8995 потенциально жизнеспособной и скорее всего более дешевой оральной альтернативой», — пишут авторы редакционной статьи. «Если повышение ЛПВП на 37% действительно значительно способствуют снижению риска сердечно-сосудистых заболеваний, как недавно предположили эпидемиологи, то ТА-8995 — это новый мощный препарат для медицинского сообщества…с целью дальнейшего сокращения случаев болезни».

Профессора Ray и Vallejo-Vaz сообщили, что «впечатляющие» результаты в настоящее время могут гарантировать проведение исследования III фазы с клиническими конечными точками. «Если такое испытание пройдет успешно, то в итоге можно получить идеальное терапевтическое средство».

Это исследование финансировалось компанией Dezima, а «проведено компанией Xention». Hovingh сообщает о финансирующих учреждениях: Amgen, Pfizer, Sanofi, Regeneron, AstraZeneca, Genzyme, Cerenis, Synageva, Roche, ISIS Pharmaceuticals, Kowa, Merck и консалтинговые сборы от Amgen, Pfizer, Roche, and Sanofi. Раскрытие информации для соавторов указаны в статье. Ray сообщил о получении гонораров от Roche and Lily. Vallejo-Vaz не раскрыл соответствующих финансовых отношений.

Ссылки:

Hovingh GK, Kastelein JJP, van Deventer SJH, et al. Cholesterol ester transfer protein inhibition by TA-8995 in patients with mild dyslipidemia (TULIP): A randomized, double-blind, placebo-controlled phase 2 trial. Lancet 2015; 386:452-460. Abstract
Ray KK, Vallejo-Vaz AJ. The evolving role of CETP inhibition: Beyond HDL cholesterol. Lancet 2015; 386:412-414. Editorial

Материал подготовила А. Далинская

Белок, переносящий эфиры холестерина

Белок, переносящий эфиры холестерина (СЕТР), играет ключевую роль в метаболизме ЛП, способствуя обмену ТГ и эфиров холестерина (ЭХС) между частицами ЛП. Фермент осуществляет перенос ЭХС с ЛПВП на аполипопротеин В (ароВ)-содержащие ЛП, с последующим их захватом гепатоцитами и, таким образом, участвует в обратном транспорте ХС. При повышенном уровне ТГ и усиленном переносе ЭХС/ТГ СЕТР может индуцировать образование более мелких плотных частиц ЛПНП, отличающихся атерогенными свойствами, и снижение уровня ХС ЛПВП. Мутации гена CETP влияют на активность CETP и метаболизм ХС ЛПВП, имеют отношение к долгосрочному прогнозу и эффективности терапии статинами при ИБС. Профиль ЛП при СД характеризуется увеличением уровня ремнантных частиц ЛП, обогащенных ТГ, мелких плотных частиц ЛПНП и снижением уровня ХС ЛПВП. Эти условия способствуют усилению переноса ЭХС с ЛПВП. Тем не менее, сообщения об изменениях уровня СЕТР и его активности при СД противоречивы, что может быть связано с различиями в исходном уровне ТГ в исследованных популяциях.

F.V. Venrooij и соавторы изучали влияние двух распространенных типов полиморфизма гена СЕТР — TaqIВ и А-629С — на эффективность лечения аторвастатином у лиц с СД 2-го типа в рамках двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого многоцентрового исследования DALI. В него вошли 217 мужчин и женщин, не состоявших в родстве, в возрасте 45-75 лет с CД 2-го типа, из них 84 % имели европейское происхождение. Аторвастатин применяли в дозах 10 и 80 мг в день. Частота аллелей (А-629С) гена СЕТР составила: 0,571 — для аллеля А (В1), 0,501 — для аллеля С (В2). Частота выявления генотипов в группах соответствовала распределению Харди-Вайнберга. Оба полиморфизма были в тесном, но неполном равновесном сцеплении — большинство носителей генотипа В1В1 имели также генотип СС. Как у мужчин, так и у женщин при генотипе В1В1 наблюдали более атерогенный липидный профиль — достоверно более низкий уровень ХС ЛПВП (соответственно (0,99±0,20) и (1,11±0,20) мМ/л, Р<0,01), достоверно выше содержание СЕТР ((2,62±0,81) и (2,05±0,40) мг/л, Р<0,001). У носителей генотипа В1В1 уровень ХС ЛПВП при лечении аторвастатином в дозах 80 и 10 мг повышался соответственно на 8,4 и 7,2 %. У лиц с генотипом В2В2 влияния терапии на уровень ХС ЛПНП не наблюдали. Снижение уровня ТГ после терапии аторвастатином было более выраженным у носителей генотипа В1В1 по сравнению с таковым у носителей генотипа В2В2 (при использовании аторвастатина в дозе 80 мг соответственно на 40 и 18 %; в дозе 10 мг — на 28 и 22 %). Для полиморфизма -А629С сходные результаты получены только при использовании аторвастатина в дозе 80 мг. У пациентов с генотипами В1В1 или СС наблюдали самое значительное дозозависимое снижение уровня СЕТР. Влияние аторвастатина на уровень ОХС и ХС ЛПНП не зависело от полиморфизма гена СЕТР.

В исследовании REGRESS изучали возможность правастатина замедлять прогрессирование атеросклероза у мужчин с симптоматической ИБС и ГХС. Пациенты в зависимости от генотипа СЕТР были разделены на три группы: В1В1, В2В2, В1В2. Частота выявления генотипа В2В2 составляла 16 %. Изначально у пациентов с генотипом В1В1 был более высокий уровень СЕТР и более низкий уровень ХС ЛПВП, чем у пациентов с генотипом В2В2. В группе плацебо у пациентов с генотипом В1В1 прогрессирование коронарного атеросклероза было максимальным, В1В2 занимали среднее положение, а у В2В2 отмечено минимальное прогрессирование атеросклероза. После терапии правастатином у пациентов с генотипом В1В1 или В1В2 прогрессирование атеросклероза было выражено в значительно меньше степени по сравнению с группой плацебо, а в группе В2В2 применение правастатина не оказывало ожидаемого эффекта (не установлено изменения среднего диаметра просвета венечной артерии).

D. Bercovich и соавторы исследовали влияние полиморфизма гена СЕТР на терапию флувастатином в дозе 40 мг в течение 20 нед у пациентов с семейной ГХС (n=76) [5]. Среднее снижение уровня ХС ЛПНП составило 21,5 %, ТГ — 8,3 %; повышение ХС ЛПВП — 13,4 %.

Аллель CETP-h23 и аллель MDR1-h4 гена множественной лекарственной устойчивости (MDR1) были связаны с повышением уровня ХС ЛПВП, CETP-H5 — со значительным снижением уровня ТГ и незначительным повышением ХС ЛПВП, в то время как аллель MDR1-h20 характеризовался снижением гиполипидемического ответа ТГ на статины. В мультивариантном регрессивном анализе показан независимый аддитивный эффект CETP-H5 и MDR1-h20 на степень снижения уровня TГ при терапии флувастатином.

S. Blankenberg и соавторы оценивали ассоциацию между полиморфизмом CETP и риском смертности при ИБС на фоне приема статинов. В исследование было включено 1211 пациентов, у 82 из которых был фатальный случай. У пациентов-носителей аллеля -629A отмечено значительное снижение активности CETP и повышение уровня ХС ЛПВП. Установлена существенная ассоциация между этим полиморфизмом и риском смерти. Смертность у гомозигот СС уменьшилась на 10,8 %, у гетерозигот СА — на 4,6 %, у гомозигот АА — на 4,0 % (Р<0,0001). Эта ассоциация не зависела от ХС ЛПВП и активности CETP. Клинический эффект терапии статинами был менее выражен у гомозигот СС. У пациентов с ИБС наличие аллеля CETP/-629A ассоциировалось с уменьшением смертности от сердечно-сосудистых причин, независимо от его влияния на метаболизм ХС ЛПВП и активность CETP. Таким образом, этот полиморфизм являлся предиктором выживаемости.

Источник