Кооперативный эффект гемоглобина это

Кооперативное взаимодействие

Взаимовлияние протомеров олигомерного белка друг на друга называется кооперативное взаимодействие.

В легких такое взаимодействие субъединиц гемоглобина повышает его сродство к кислороду и ускоряет присоединение кислорода в 300 раз. В тканях идет обратный процесс, сродство снижается и ускорение отдачи кислорода также 300-кратное.

Схема кооперативного взаимодействия субъединиц гемоглобина

Объясняется такой феномен тем, что в легких при присоединении первой молекулы кислорода к железу (за счет 6-й координационной связи) атом железа втягивается в плоскость гема, кислород остается вне плоскости. Это вызывает перемещение участка белковой цепи и изменение конформации первого протомера. Такой измененный протомер влияет на другие субъединицы и облегчает связывание кислорода со второй субъединицей. Это меняет конформацию второй субъединицы, облегчая присоединение последующих молекул кислорода и изменение других протомеров.

Изменение формы субъединиц гемоглобина
при присоединении и отщеплении кислорода

Дезоксиформа гемоглобина обозначается как Т-форма, напряженная (англ. tense), она обладает существенно более низким сродством к кислороду. Оксигенированная форма, или R-форма (англ. relaxed), обладает высоким сродством к кислороду.

Изменение рН среды

Влияние рН на сродство гемоглобина к кислороду носит название эффекта Бора. При закислении среды сродство снижается, при защелачивании – повышается.

При повышении концентрации протонов (закисление среды) в тканях возрастает освобождение кислорода из оксигемоглобина. В легких после удаления угольной кислоты (в виде СО2) из крови и одновременном увеличении концентрации кислорода высвобождаются ионы Н+ из гемоглобина.

Реакция взаимодействия кислорода с гемоглобином упрощенно имеет вид:

Изменение сродства гемоглобина к кислороду в тканях и в легких при изменении концентрации ионов H+ и О2 обусловлено конформационными перестройками глобиновой части молекулы. В тканях молекула О2 отрывается от железа и ионы водорода присоединяются к остаткам гистидина (глобиновой части), образуя восстановленный гемоглобин (H-Hb) с низким сродством к кислороду. В легких поступающий в больших количествах кислород «вытесняет» ион водорода из связи с остатком гистидина гемоглобиновой молекулы. 

Механизм эффекта Бора

Роль 2,3-дифосфоглицерата

2,3-Дифосфоглицерат образуется в эритроцитах из 1,3-дифосфоглицерата, промежуточного метаболита гликолиза, в реакциях, получивших название шунт Раппопорта.

Реакции шунта Раппопорта

2,3-Дифосфоглицерат располагается в центральной полости тетрамера дезоксигемоглобина и связывается с β-цепями, образуя поперечный солевой мостик между атомами кислорода 2,3-дифосфоглицерата и аминогруппами концевого валина обеих β-цепей, также аминогруппами радикалов лизина и гистидина.

Расположение 2,3-дифосфоглицерата в гемоглобине

Функция 2,3-дифосфоглицерата заключается в снижении сродства гемоглобина к кислороду, что имеет особенное значение при подъеме на высоту и при нехватке кислорода во вдыхаемом воздухе. В этих условиях связывание кислорода с гемоглобином в легких не нарушается, так как концентрация его относительно высока. Однако в тканях за счет 2,3-дифосфоглицерата отдача кислорода возрастает в 2 раза.

ЧАСТЬ I. КОНФОРМАЦИЯ И ДИНАМИКА

ГЛАВА 4. ГЕМОГЛОБИН: АЛЛОСТЕРИЧЕСКИЙ БЕЛОК

4.2. Кооперативность связывания кислорода гемоглобином

Отношение занятых кислородом участков связывания к их общему числу представляет собой степень насыщения, или просто насыщение гемоглобина кислородом, и обозначается У. Значение У изменяется от 0 (все участки свободны) до 1 (все участки заняты). График зависимости У от парциального давления кислорода рO2 называется кривой диссоциации кислорода. Кривые диссоциации кислорода для гемоглобина и миоглобина различаются в двух отношениях (рис. 4.2 и 4.3). Во-первых, при любом рO2 для миоглобина насыщение У выше, чем для гемоглобина. Другими словами, миоглобин обладает более высоким сродством к O2, чем гемоглобин. Сродство к кислороду характеризуют величиной Р50, численно равной парциальному давлению кислорода, при котором насыщены 50% участков связывания (т.е. У= 0,5). Для миоглобина Р50 составляет обычно 1 торр, а для гемоглобина-26 торр.

Рис. 4.2. Диссоциационная кривая кислорода для миоглобина и гемоглобина. Насыщенность участков, связывающих кислород, показана как функция парциального давления кислорода в окружающем растворе

Рис. 4.3. Кривая диссоциации кислорода для гемоглобина. На оси абсцисс отмечены значения pO2, характерные для капилляров работающей мышцы и для альвеол легких. Обратите внимание, что Р50 для гемоглобина в физиологических условиях лежит между этими величинами

Торр-единица давления, численно равная тому давлению, которое производит столбик ртути высотой 1 мм при 0°С и стандартном ускорении силы тяжести (1 мм Hg). Названа в честь Эванджелисты Торричелли (1608-1647), изобретателя ртутного барометра.

Второе различие состоит в том, что кривая диссоциации кислорода в случае миоглобина имеет гиперболическую форму, а в случае гемоглобина-сигмоидную. Как будет указано ниже, сигмоидная форма кривой идеально соответствует физиологической роли гемоглобина как переносчика кислорода в крови. На молекулярном уровне сигмоидность формы означает, что связывание кислорода гемоглобином происходит кооперативно, т. е. присоединение кислорода к одному гему облегчает его присоединение к остальным.

Рассмотрим кривые диссоциации кислорода с количественной стороны, начав с миоглобина как более простого. Связывание кислорода с миоглобином (МЬ) описы-

вается следующим уравнением:

МbO2 ⇄Мb + O2. (1)

Константа равновесия процесса диссоциации оксимиоглобина составит

где [МbO2]- концентрация оксимиоглобина, [Мb]-концентрация дезоксимиоглобина, [O2]- концентрация свободного кислорода, причем все эти величины выражены в молях на литр. Степень насыщения У определяется как

Производя замещения в уравнении (3) на основе равенства (2), получаем

Поскольку O2 — это газ, удобнее выражать его концентрацию в виде рO2, т.е. парциального давления кислорода (в торрах) в окружающей раствор атмосфере. Тогда уравнение (4) принимает следующий вид:

Уравнение (5) графически выражается гиперболой. В самом деле, кривая диссоциации кислорода, рассчитанная по уравнению (5) при Р50, равном 1 торр, хорошо соответствует экспериментальной кривой, полученной для миоглобина.

В отличие от этого для гемоглобина кривая диссоциации кислорода имеет сигмоидную форму и не совпадает ни с одной кривой, описываемой уравнением (5). Это свидетельствует о кооперативном связывании О2 молекулой гемоглобина. Рассмотрим крайний случай, когда имеются только дезоксигемоглобин и гемоглобин (Нb), содержащий 4 связанные молекулы O2:

Нb(O2)4 ⇄ Нb + 4O2. (6)

Константа равновесия этой гипотетической реакции составит

(7)

и далее

(8)

Графически уравнение (8) выражается сигмоидной кривой (рис. 4.4). Заметим, однако, что расчетная кривая идет круче, чем кривая, полученная экспериментально. Другими словами, схема процесса, описанная уравнением (6), является крайностью.

Рис. 4.4. Кривая насыщения гемоглобина кислородом лежит между диссоциационными кривыми, рассчитанными для n — 1 (некооперативное связывание) и n = 4 (полностью кооперативное связывание)

Как же тогда охарактеризовать процесс связывания с промежуточной степенью кооперативности? В 1913 г. Арчибальд Хилл показал, что кривая, построенная по данным определения связывания кислорода гемоглобином, описывается уравнением, соответствующим гипотетическому процессу:

Нb(O2) n ⇄ Нb + nO2. (9)

Насыщение У в этом случае составит

(10)

После преобразований получим

(11)

Последнее уравнение показывает, что отношение оксигема (У) к дезоксигему (1 — У) равно возведенному в n-ю степень отношению рO2 к Р50. Прологарифмируем это уравнение:

(12)

Подчеркнем, что зависимость Ig [У/(1— — У)] от Ig pO2 выразится прямой с углом наклона n. Такой график называется графиком Хилла, а величина наклона n в точке полунасыщения кислородом (У=0,5) составляет коэффициент Хилла.

Миоглобин дает линейный график Хилла с n = 1, 0, тогда как гемоглобин-с n = 2,8 (рис. 4.5). Наклон, равный 1,0, означает, что молекулы кислорода присоединяются к миоглобину независимо друг от друга, как это описано в уравнении (1). С другой стороны, коэффициент Хилла, равный 2,8, указывает на кооперативное связывание кислорода гемоглобином. Присоединение O2 к одному гему облегчает присоединение кислорода к другим гемам того же тетрамера, и обратно: отщепление кислорода от одного гема облегчает его отщепление от остальных. Другими словами, в молекуле гемоглобина имеется взаимосвязь между гемами. Кооперативность связывания кислорода гемоглобином называют иногда взаимодействием гем—гем. Механизм его мы обсудим ниже.

Рис. 4.5. График Хилла для связывания кислорода миоглобином и гемоглобином. Наклон 2,8 для гемоглобина свидетельствует о кооперативном связывании кислорода; миоглобин, напротив, связывает кислород некооперативно, о чем свидетельствует наклон кривой, равный 1,0

БИОХИМИЯ — Л. Страйер — 1984

ТОМ 1

ПредыдущаяСодержаниеСледующая

Гликированный гемоглобин – это один из показателей биохимического анализа крови. Позволяет выявить среднее значение уровня сахара в крови за последние три месяца. В анализах может обозначаться как HbA1C или A1C. 

Содержание:

• Кому и как часто нужно сдавать кровь на гликированный гемоглобин

• Какой уровень HbA1C считается нормой

• Как правильно сдавать анализ на гликированный гемоглобин

Знать его значение важно для того, чтобы своевременно выявить сахарный диабет,контролировать течение заболевания и эффективность применяемой терапии. 

Кому и как часто нужно сдавать кровь на гликированный гемоглобин

Исследование крови на гликированный гемоглобин дает основные сведения о состоянии и намного удобнее иных анализов, позволяет выявить несоблюдение режима питания и плохой контроль сахара со стороны пациента.

Результат выражается в процентах. Например, уровень может быть 6,5%. Цифра показывает долю гемоглобина, соединившегося с глюкозой, то есть гликированного. Токсины, образующиеся в результате реакции в избытке, дают осложнения на почки, органы зрения и нижние конечности. Оставшиеся 93,5% вещества остаются свободными и продолжают доставлять кислород в ткани.

Для выявления гестационного диабета у беременных не подходит, так как показывает повышение сахара с опозданием. Анализ показан женщинам, планирующим рождение ребенка. 

Всем здоровым людям по достижении 45 лет измерять показатель гликированного гемоглобина достаточно один раз в три года. Это позволит выявить диабет II типа на ранней стадии. 

До 45 лет регулярная сдача анализа нужна при нахождении в группе риска:

• По ожирению или нахождению на учете по излишней массе тела.

• При малоподвижном образе жизни.

• Если среди близких родственников есть страдающие сахарным диабетом.

• При обнаружении толерантности к глюкозе или уровне гликированного гемоглобина более 5,7%.

• При наличии диагноза артериальная гипертензия. 

• Если в период беременности был гестационный диабет. 

• Присутствует уменьшение чувствительности к инсулину.

При высоком риске развития сахарного диабета сдавайте анализ на установление уровня гликированного гемоглобина не режеодного раза в год.

При хорошо контролируемом течении, когда показатель удается удерживать на уровне не более 7%, анализ сдают раз в 6 месяцев. 

На начальных этапах терапии и при изменении схемы лечения HbA1C контролируют ежеквартально.

Лицам старше 60 лет нужно сдавать анализ ежегодно, а при ухудшении зрения и общего самочувствия, подозрении на сахарный диабет – безотлагательно.

Какой уровень HbA1C считается нормой

Официальные нормы показателя одинаковы как для мужчин, так и для женщин. Не зависит он и от возраста с небольшими исключениями.

Нормальнымсчитается уровень гликированного гемоглобина до 5,7%. Лучшим считается показатель 5,5%.

Нахождение результата в диапазоне 5,7%-6,4% свидетельствует о риске развитиясахарного диабета II типа. В данном случае важно принять меры для снижения вероятности заболеть, проконсультироваться у врача. При уровне до 6% обязателен переход на низкоуглеводную диету. 

Показатель 5,6-5,9% считается слегка повышенным, какие-либо симптомы нарушения обмена углеводов отсутствуют, но может присутствовать лишний вес. 

При уровне HbA1C в пределах 6,1-6,4% некоторые специалисты уже ставят диагноз пред диабет и назначают лечение. Если пустить развитие болезни на самотек, то в течение 6-10 лет появятся проблемы с почками, зрением и ногами. Риск смерти от сердечно-сосудистого заболевания в таком случае повышается на 25%. Преддиабетическое состояние требует перехода на здоровый образ жизни.

По результату анализа, показавшему HbA1C более 6,5% возможен сахарный диабет, но требуются дополнительные исследования для подтверждения диагноза. Как правило, он подтверждается. Цифра 6,5-7,5% свидетельствует о патологии средней тяжести.

Для лиц с сахарным диабетомрекомендовано поддерживать показатель на уровне до 7%. Однако удерживание цифры в пределах 5,5-5,7% продлит жизнь и поможет избежать инвалидности. 

Показатель от 8% свидетельствует о плохом контроле и стремительном развитии осложнений, вплоть до потери сознания и комы. 

Установление и поддержание HbA1C в норме важно для снижения развития опасных осложнений:

• Инфаркта и инсульта. 

• Диабетической ретинопатии или нейропатии, поражения почек.

У детей с сахарным диабетом желательно поддерживать показатель гликированного гемоглобина на уровне 5,4% до подросткового периода. Цифра 4-5,9% свидетельствует, что болезни нет. 6-7% — течение заболевания контролируется хорошо. При показателе от 7,1% фиксируется тяжелое состояние. 

Как правильно сдавать анализ на гликированный гемоглобин 

От пациента не требуется особой подготовки перед походом в лабораторию. Данный анализ необязательно сдавать натощак, можно перекусить и попить воды. Кровь берут из вены, а результат выдают на следующий день. 

Если анализ сдается для выявления всех биохимических параметров крови, то принимать пищу перед сдачей не следует.

Чтобы получить достоверный результат, сдавайте кровь на исследование в независимой лаборатории, которая занимается диагностикой, но не лечением, и заинтересована в честном результате. 

На показатель гликированного гемоглобина влияют имеющиеся заболевания и состояния, об их наличии в обязательном порядке нужно сообщить врачу на приеме.

Цифра может получиться завышеннойпри железодефицитной анемии. Занизитьреальный уровень могут: 

• кровотечения, которые были недавно или возникают периодически;

• недавнее переливание крови;

• некоторые болезни, например, гемолитические анемии различного генеза. 

К сожалению, на протяжении длительного периода гликированный гемоглобин может быть выше нормы, но без проявления симптомов. Поэтому важно регулярно сдавать кровь на анализ и поддерживать показатель на уровне 5,5-5,7% как женщинам, так и мужчинам любого возраста. 

Официальная медицина не признает опасность результата в пределах 6%. Но людям, желающим прожить дольше, лучше начинать лечение диабета в легкой форме. Результат свыше 6,5% дает право врачу ставить точный диагноз.