Метформин для снижения холестерина

Метформин – это лекарство, используемое для лечения диабета 2 типа и его профилактики, если существует высокий риск развития болезни. Средство также используется при лечении синдрома поликистозных яичников, хотя во многих странах препарат для этих целей официально не одобрен.

Получая рецепт у эндокринолога, пациенты, часто интересуются, как работает метформин и какие у него побочные эффекты.

Метформин – действие при диабете 2 типа

Метформин – широко используемый препарат, который имеет явные преимущества с точки зрения влияния на метаболизм глюкозы и минимизации осложнений, связанных с диабетом. Механизм действия этого лекарства разнонаправлен, и если быть честными, до сих пор до конца не изучен. Но количество доказанных эффектов уже говорит о высокой ценности этого средства.

Ключевым органом-мишенью для этого препарата является печень. Улучшение гликемической ценности происходит благодаря влиянию действующего вещества на процесс глюконеогенеза, который состоит в превращении аминокислот и других соединений в глюкозу. С другой стороны, ингибируется поглощение сахара в тонкой кишке. Дополняет гипогликемическую активность увеличение периферического поглощения глюкозы. 

Также доказан ряд других преимуществ использования этого гипогликемического препарата. Метформин уменьшает адгезию клеток крови к стенке кровеносных сосудов и секрецию эндотелиальных факторов активации, предотвращая развитие атеросклероза. 

Уменьшение концентрации провоспалительных цитокинов и количества свободных кислородных радикалов вызывает противовоспалительный эффект. 

Метформин известен своим благоприятным воздействием на продолжительность жизни и на нарушения, вызванные повышенной резистентностью к инсулину. По этой причине его классифицируют как препарат первой линии в группе эффективных препаратов для лечения диабета 2 типа.

Метформин – показания

Метформин имеет множество терапевтических применений. Согласно последним рекомендациям, он должен назначаться на каждом этапе лечения диабета 2 типа. Его можно использовать как отдельно, так и в сочетании с другими оральными гипогликемическими средствами или инсулином. 

Метформин назначается в качестве препарата первой линии, особенно для пациентов с ожирением, кому в достижении адекватного контроля гликемии не помогло соблюдение диеты и физических упражнений.

Препарат также может быть назначен пациентам с диабетом в сочетании с диагностированным сердечно-сосудистым заболеванием или хроническим заболеванием почек. Метформин и его аналоги отлично сочетаются с другими лекарственными препаратами в тройном режиме комбинированной терапии без инсулина. 

Вещество также используется при синдроме поликистозных яичников (СПКЯ), так как доказано, что в число причин этого заболевания является резистентность к инсулину с вторичной гиперинсулинемией. Кроме того, терапия снижает избыточный вес и ожирение, что очень часто встречается у женщин с СПКЯ. 

Препарат метформин также включен в список фармакологических средств, способствующих снижению веса у людей с диабетическими расстройствами. Во многих исследованиях наблюдается снижение веса после первого года лечения на 2 кг. Но лекарство нельзя использовать как единственное средство для похудения.

Метформин – препараты и дозировка (страны Европы)

Метформин выпускается в таблетках, содержащих 500 мг, 850 мг и 1000 мг активного вещества. Все лекарства отпускаются по рецепту, который можно получить у эндокринолога. 

Существует два типа таблеток: 

• стандартные, например, Сиофор (Metformax);
• с медленным высвобождением, например, Глюкофаж (Metformax SR).

Стандартные препараты действуют быстро. В зависимости от дозы может потребоваться принимать их несколько раз в день. Обычно терапия начинается с наименьшей дозировки, которая модифицируется эндокринологом на основании полученных измерений уровня сахара через 10-15 дней. Максимальные суточные дозы составляют 2000-3000 мг в 2-4 приема. 

Таблетки медленного высвобождения растворяются медленно, поэтому их не нужно принимать часто. Обычно одной порции препарата достаточно для приема во время ужина. 

Для препаратов стандартного выпуска рекомендуется медленное увеличение дозы. Это уменьшает вероятность побочных эффектов. Но увлекаться большой дозировкой бессмысленно: исследования показывают, что увеличение дозы от 2000 до 3000 мг улучшает контроль диабета незначительно.

Метформин – эффекты и клиническая эффективность

В последние годы диабет 2 типа все чаще признается одним из основных факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Наиболее распространенное осложнение этого заболевания среди европейцев – атеросклероз, встречающийся в 2-5 раз чаще у людей с диабетом, чем у здоровых людей. 

Эти наблюдения показывают, что лечение диабета требует мер, которые не только снижают уровень глюкозы в крови, но и оказывают гипогликемическое и улучшающее воздействие на:

• дислипидемию;
• гипертонию;
• ожирение;
• гиперинсулинемию;
• резистентность к инсулину.

Прием метформина в правильных дозах может принести наибольшую пользу в этом направлении. Было показано, что он снижает уровень глюкозы, триглицеридов и помогает снизить вес.

Согласно исследованиям, основным метаболическим расстройством при ожирении и диабете типа 2  является резистентность к инсулину. Таким образом, хорошо известное влияние метформина на снижение резистентности к инсулину делает этот препарат отличным средством для предотвращения прогрессирования нарушения толерантности к глюкозе и снижения смертности от сердечно-сосудистых патологий.

Метформин – побочные эффекты и противопоказания

Побочные эффекты приема метформина чаще всего возникают только в начале терапии и в большинстве случаев через некоторое время проходят самостоятельно, после того как организм привыкнет к лекарству. 

В начале лечения пациенты часто жалуются на:

• нарушение вкуса;
• расстройство аппетита;
• тошноту;
• рвоту;
• понос;
• боль в животе.

Использование препарата в нормах, выписанных эндокринологом, не несет риска гипогликемии. Но нужно быть осторожнее при одновременном приеме нескольких противодиабетических средств. Комбинация метформина с другими сахароснижающими препаратами или инсулином может привести к падению уровня глюкозы до опасного для жизни уровня. 

Также опасен одновременный прием метформина с алкоголем – может развиться лактоацидоз. 

Противопоказания к применению этого препарата: почечная недостаточность, печеночная недостаточность, беременность и кормление грудью.

Поделиться ссылкой:

Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2017. № 2. С. 22-27.

В качестве сахароснижающего средства метформин используется в клинической практике около 60 лет, однако для клиницистов значительный интерес пред­ставляет применение данного препарата для коррекции других компонентов метаболического синдрома, а также в терапии ассоциированных с ним состояний.

Клеточные и молекулярные механизмы действия метформина

В настоящее время известно, что сахароснижающее действие метформина связано преимущественно с высо­коспецифичным ингибированием комплекса-1 митохондриальной дыхательной цепи [1], однако плейотропные эффекты препарата обусловлены другим механизмом: активацией АМФ-активируемой протеинкиназы (АМФК). Активация АМФК переключает клетки из анаболического состояния в катаболическое путем закрытия синтетических путей потребления АТФ и восстановления энергетического баланса.

Этот механизм регуляции включает фосфорилирование АМФК ключевых ферментов метаболизма и факторов транскрипции активаторов модуляции экспрессии генов. В результате подавляются синтез глюкозы, липидов и бел­ков, а также клеточный рост и одновременно стимулируется окисление глюкозы и жирных кислот [1].

Наибольшую активность метформин проявляет в гепатоцитах, взаимодействуя с транспортером органического кати-она-1, благодаря чему метформин накапливается в печени в больших количествах, чем в других тканях, — его уровень превышает 100 ммоль/кг в околопортальной зоне. По всей видимости, именно этим обусловлено позитивное влияние препарата на функциональное состояние печени у больных с неалкогольным стеатогепатитом [2].

Метформин в терапии неалкогольной жировой болезни печени

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) в настоящее время является глобальной проблемой для мировой системы здравоохранения. В развитых странах при­знаки неалкогольного стеатогепатита выявляются у 20-30% взрослого населения [3]. При этом следует подчеркнуть, что понятие НАЖБП включает широкий спектр гистологических аномалий от жировой дистрофии печени до гепатоцеллюлярной карциномы (рис. 1) [4].

Развитие НАЖБП тесно ассоциировано с целым рядом заболеваний обмена веществ. Ожирение и нарушенная толе­рантность к глюкозе (НТГ) у пациентов с жировым гепатозом встречаются соответственно в 5,3 и 3,6 раза чаще, чем в общей популяции [5]. Поскольку инсулинорезистентность играет ключевую роль в патогенезе НАЖБП, использование инсулинсенситайзеров, в частности метформина, в составе комплексной терапии данной патологии представляется весьма перспективным. В гепатоцитах метформин подав­ляет липогенез и стимулирует окисление жирных кислот, подавляя продукцию пальмитата. Это приводит к снижению выраженности жирового гепатоза и, как правило, уменьшает противовоспалительную активацию макрофагов, обуслов­ленную избыточным отложением жира. И в гепатоцитах, и в макрофагах метформин ингибирует вялотекущее воспа­ление, подавляя продукцию провоспалительных цитокинов (рис. 2).

Недавний метаанализ 9 исследований, включивший 417 пациентов c НАЖБП показал, что у пациентов, полу­чавших метформин, отмечается улучшение показателей аланин- и аспартатаминотрансферазы: -8,12 Ед/л (р=0,03) и -4,52 Ед/л (р=0,04), что достоверно указывает на улуч­шение функционального состояния печени [6]. Таким образом, добавление метформина в комплексную терапию НАЖБП потенциально способно улучшить течение забо­левания.

Метформин в терапии снижения массы тела

В настоящее время известно, что наиболее значимое снижение массы тела на фоне приема метформина отмеча­ется у пациентов с выраженной инсулинорезистентностью. По всей видимости, в основе снижения массы тела на фоне терапии метформином, помимо улучшения чувствительности к инсулину, лежат уменьшение всасывания глюкозы в кишеч­нике и снижение сывороточных уровней лептина [7]. Кроме того, способность метформина снижать массу тела отчасти обусловлена анорексигенным эффектом препарата, который связан с влиянием на инкретиновую систему. Недавно опу­бликованные А. Maida и соавт. данные подтверждают, что метформин значительно увеличивает плазменные уровни глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и индуцирует экс­прессию гена рецепторов островковых клеток поджелудоч­ной железы к инкретинам посредством механизма с уча­стием рецептора — активатора пролиферации пероксисом альфа (PPARa) [8]. С. Kappe и соавт. показали, что метформин улучшает секрецию ГПП-1 в ГПП-продуцирующих клетках invitro[9], поэтому в плазме пациентов, дли­тельно получающих метформин, отмечаются повышенные уровни ГПП-1.

Согласно результатам метаанализа 31 исследования, про­веденных с 1966 по 2006 г., прием метформина сопровожда­ется снижением массы тела в среднем на 5,3% при средней продолжительности исследования 1,8 года [10]. При этом метформин способствует здоровому распределению жиро­вой клетчатки в организме. Так, в исследовании с использо­ванием радионуклидного сканирования было показано, что спустя 6 мес лечения метформином масса тела уменьшилась на 4%, масса жировой ткани — на 9%, объем висцерального жира — на 15%, масса подкожной жировой клетчатки снизи­лась на 7%, при этом не зафиксировано снижения мышечной массы [11].

Метформин в профилактике сахарного диабета типа 2

Впервые предположение о том, что сахарный диабет типа 2 (СД2) можно предотвратить или замедлить его раз­витие у лиц, имеющих высокую степень риска, получило под­тверждение в рамках программы профилактики СД2 Diabetes Prevention Study (DPP, 2002) [12].

В контексте данного исследования была убедительно показана значимость малоподвижного образа жизни и избыточной массы тела в развитии инсулинорезистентности и ранних нарушений углеводного обмена с последующей прогрессией в СД2. В исследовании DPP было показано, что лечение метформином в дозе 850 мг 2 раза в сутки может замедлить или предотвратить развитие СД2 на 31% у людей с НТГ, особенно при наличии избыточной массы тела [13]. Последующее 10-летнее наблюдение (DPPOS) после рандо­мизации в DPP показало, что у участников группы измене­ния образа жизни вначале наблюдалось снижение массы тела, затем ее увеличение, а у большинства пациентов группы метформина снижение массы тела удерживалось. Наиболее часто развитие СД2 в последующие годы наблю­далось в группе активного изменения образа жизни — 5,9 на 100 пациенто-лет. В группе метформина частота раз­вития СД2 в среднем составила 4,9, в группе плацебо -5,6 на 100 пациенто-лет (рис. 3) [14].

В другом исследовании у пациентов с метаболическим синдромом и высоким риском развития СД2 (средний 3-лет­ний риск — 60%) метформин в дозе 850 мг 2 раза в день сни­жал абсолютный риск на 20% за 3 года наблюдения [15].

Метформин в терапии синдрома поликистозных яичников

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) также явля­ется распространенной эндокринной патологией и одной из частых причин ановуляторного бесплодия женщин. В боль­шинстве случаев СПКЯ ассоциируется с выраженными мета­болическими нарушениями. В настоящее время признано, что в основе его развития лежит нарушение чувствительно­сти к инсулину. Хотя молекулярные механизмы инсулинорезистентности при СПКЯ до конца неясны, у части пациенток было обнаружено избыточное инсулиннезависимое фосфорилирование серина β-субъединицы рецептора к инсулину, в связи с чем для лечения таких вариантов СПКЯ были пред­ложены инсулиносенситайзеры.

Позитивное влияние метформина преимущественно обу­словлено снижением сывороточных уровней инсулина, кото­рый стимулирует ряд ферментов, участвующих в стероидогенезе: CYP17, 3β-HSD и StAR-белок. Улучшая чувствительность к инсулину, метформин снижает активность CYP17. Кроме того, метформин подавляет продукцию андростендиона в тека-клетках яичников и снижает ФСГ-стимулированную активность ферментов 3β-HSD, StAR, CYP11A1 [16].

В качестве терапевтической опции для лечения СПКЯ метформин используется с 1994 г. С тех пор было прове­дено более 100 рандомизированных клинических иссле­дований эффективности и безопасности его применения. Метаанализ 31 клинического исследования показал, что лечение метформином пациенток с СПКЯ стимулирует ову­ляцию, улучшает менструальный цикл, снижает сыворо­точные уровни андрогенов, а также уменьшает выражен­ность гирсутизма [17]. В другом исследовании терапия метформином была ассоциирована с клинически значи­мыми изменениями уровней фолликулостимулирующего (р>0,01) и лютеинизирующего гормонов (р>0,001), а также вистафина (р>0,001) [18]. По результатам недавнего метаанализа, включившего данные 433 женщин с СПКЯ, метформин достоверно снижал уровни С-реактивного белка [19].

Согласно имеющимся на сегодняшний день данным, прием метформина чаще всего существенно улучшает кли­нические исходы у больных с СПКЯ, но не всегда приводит к нормализации лабораторных метаболических и гормональ­ных показателей [20].

В частности у женщин с ожирением и СПКЯ использова­ние метформина в комплексе с изменением образа жизни и назначением кломифена достоверно приводит к умень­шению объема яичников, восстановлению менструальной функции, овуляции и фертильности. Интересно, что при при­еме метформина достоверно снижается риск преждевременного прерывания беременности у женщин с высоким риском интра- и неонатальных осложнений. Кроме того, метформин влияет на факторы, увеличивающие риск аборта: экспрес­сию рецептора андрогенов в эндометрии, ИАП-1 и плазмен­ного эндотелина-1 [21].

Согласно рекомендациям Androgen Excess Society, всем женщинам с СПКЯ, независимо от их массы тела, проводят глюкозотолерантный тест сразу после установления диа­гноза и каждые последующие 2 года для своевременного выявления ранних нарушений углеводного обмена. По реко­мендациям Американской ассоциации клинических эндокри­нологов (American Association of Clinical Endocrinologists) метформин при лечении СПКЯ следует использовать в каче­стве препарата выбора [22].

Метформин: антиоксидантные свойства и сосудистые эффекты

Метаболическому синдрому неизменно сопутствует целый ряд различных системных нарушений и патофизио­логических дефектов, в число которых традиционно входят окислительный стресс, хроническое неспецифическое вос­паление, атерогенная дислипидемия и нарушения гемокоагуляции. Метформин обладает способностью нивелировать или существенно снижать выраженность указанных нарушений, в первую очередь уменьшая неблагоприятное влияние окис­лительного стресса на развитие сосудистых осложнений. Метформин может непосредственно перехватывать свободные радикалы либо опосредованно уменьшать их содержание за счет торможения внутриклеточного формирования супероксидного радикала кислорода, основным источником которого являются окисление НАДФН, активация системы АМФК и уско­рение метаболизма жирных кислот [23].

Существует предположение, что, ингибируя NF-kB, метформин потенциально способен подавлять воспалительный ответ. Отчасти этим может быть обусловлено улучшение сер­дечно-сосудистых исходов на фоне приема препарата [24]. Кроме того, метформин уменьшает апоптоз панкреатических β-клеток посредством устранения глюкозо- и липотоксичности [25]. Метформин снижает системную продукцию тканевого активатора плазминогена, фактора Виллебранда и ингибитора активатора плазминогена [26]. Более того, метформин достоверно улучшает состояние эндотелия даже у пациентов без сахарного диабета [27].

Еще одним давно известным свойством препарата, является его гиполипидемическое действие. Согласно данным метаанализа 2004 г., метформин снижает уровень общего холестерина в среднем на 0,26 ммоль/л, липопротеинов низкой плотности -на 0,22 ммоль/л, триглицеридов — на 0,13 ммоль/л [28].

Сегодня, несмотря на значительное число новых противодиабетических препаратов, метформин занимает централь­ное место в терапии метаболических нарушений. Сфера его применения не ограничивается лечением СД2 на долго­срочной основе, но предполагает его использование для коррекции ранних нарушений углеводного обмена. Кроме того, метформин потенциально способен улучшить течение различных патологических состояний, ассоциированных с инсулинорезистентностью, в том числе НАЖБП и СПКЯ, что, возможно, в скором времени приведет к расширению пока­заний к его применению.

Сведения об авторах

Кондратьева Лариса Васильевна

Cтепень/зв.: кандидат медицинских наук

Должность: доцент кафедры эндокринологии

Место работы: ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, Москва

e-mail: kondratieva88@mail.ru

Иванова Людмила Павловна

Cтепень/зв.: кандидат медицинских наук

Должность: доцент кафедры эндокринологии

Место работы: ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, Москва

e-mail: lp.ivanova.rmapo@yandex.ru

МНН: &nbspТН: &nbsp

ЛИТЕРАТУРА

1. Benoit V., Bruno G., Nieves S.G. et al. Cellular and molecular mecha­nisms of metformin: an overview. Clin. Sci. (Lond.). 2012. Vol. 122, N 6. P. 253-270.

2. Shu Y., Sheardown S.A., Brown C. et al. Effect of genetic variation in the organic cation transporter 1 (OCT1) on metformin action // J. Clin. Invest. 2007. Vol. 117. P. 1422-1431.

3. Cohen J.C., Horton J.D., Hobbs H.H. Human fatty liver disease: old questions and new insights // Science. 2011. Vol. 332. P. 1519-1523.

4. Mendez-Sanchez N., Arrese M., Zamora-Valdes D., Uribe M. Current concepts in the pathogenesis of nonalcoholic fatty liver disease // Liver Int. 2007. Vol. 4, N 27. P. 424-433.

5. Del Ben M., Polimeni L., Baratta F., Pastori D. et al. Modern approach to the clinical management of non-alcoholic fatty liver disease. World J. Gastroenterol. 2014. Vol. 20, N 26. P. 8341-8350.

6. Li Y., Liu L., Wang B., Wang J., Chen D. Metformin in non-alcoholic fatty liver disease: A systematic review and meta-analysis // Biomed. Rep. 2013. Vol. 1, N 1. P. 57-64.

7. Lily M., Godwin M. Treating prediabetes with metformin: systematic re­view and meta-analysis // Can. Fam. Physician. 2009. Vol. 55, N 4. P. 363-369.

8. Maida A., Lamont B.J., Cao X., Drucker D.J. Metformin regulates the incretin receptor axis via a pathway dependent on peroxisome proliferator-activated receptor-alpha in ice // Diabetologia. 2011. Vol. 54. P. 339-349.

9. Kappe C., Patrone C., Holst J.J., Zhang Q. Metformin protects against lipoapoptosis and enhances GLP-1 secretion from GLP-1-producing cells // J. Gastroenterol. 2012 Aug 2.

10. Salpeter S.R., Buckley N.S., Kahn J.A., Salpeter E.E. Meta-analysis: metformin treatment in persons at risk for diabetes mellitus // Am. J. Med. 2008. Vol. 121, N 2. P. 149-157.e2. doi: 10.1016/j.amjmed.2007.09.016.

11. Kurukulasuriya R., Banerji M.A., Chaiken R., Lebovitz H. Selective decrease in visceral fat is associated with weight loss during metformin treatment in African Americans with type 2 diabetes // Diabetes. 1999. Vol. 48. P. A315.

12. Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin // N. Engl. J. Med. 2002. Vol. 346. P. 393-403.

13. Eriksson J., Lindstrom J., Valle T. et al. Prevention of type 2 dia­betes in subjects with impaired glucose tolerance: the Diabetes Prevantion Study (DPS) in Finland // Diabetologia. 1999. Vol. 42. P. 793-801.

14. Perreault L., Pan Q., Mather K.J. et al. For the Diabetes Preven­tion Program Research Group. DPPOS: Effect of regression from prediabetes to NGR on long-term diabetes risk reduction // Lancet. 2012. Vol. 379, N 9833. P. 2243-2251.

15. Stover L., Chi J., Kelsberg G., Safranek S. Clinical Inquiry: Which patients with metabolic syndrome benefit from metformin? // J. Fam. Pract. 2016. Vol. 65, N 11. P. 832-834.

16. Palomba S., Falbo A., Zullo F., Orio F. Jr. Evidence-based and poten­tial benefits of metformin in the polycystic ovary syndrome: a comprehen­sive review // Endocr. Rev. 2009. Vol. 30, N 1. P. 1-50.

17. Tang T., Lord J.M., Norman R.J. et al. Insulin-sensitising drugs (metformin, rosiglitazone, pioglitazone, D-chiro-inositol) for women with polycystic ovary syndrome, oligo amenorrhoea and subfertility // Cochrane Database Syst. Rev. 2010. Vol. 1. CD003053.

18. Zahra M., Shah M., Ali A., Rahim R. Effects of metformin on en­docrine and metabolic parameters in patients with polycystic ovary synd­rome // Horm. Metab. Res. 2017. Vol. 49, N 2. P. 103-108.

19. Chen Y., Li M., Deng H., Wang S. et al. Impact of metformin on C-reactive protein levels in women with polycystic ovary syndrome: a meta­analysis // Oncotarget. 2017. Vo. 8, N 21. P. 35 425-35 434.

20. Patel R., Shah G. Effect of metformin on clinical, metabolic and endocrine outcomes in women with polycystic ovary syndrome: a meta-analysis of randomized controlled trials // Curr. Med. Res. Opin. 2017 Feb 3. P. 1-13.

21. Zhang J., Si Q., Li J. Therapeutic effects of metformin and clomiphene in combination with lifestyle intervention on infertility in women with obese polycystic ovary syndrome // Pak. J. Med. Sci. 2017. Vol. 33, N 1. P. 8-12.

22. Nestler J.E. Метформин в лечении синдрома поликистозных яичников // Медицинские аспекты здоровья женщины. 2008. Т. 3, № 12.

23. Anedda A., Rial E., Gonzalez-Barroso M.M. Metformin induces oxidative stress in white adipocytes and raises uncoupling protein 2 levels // J. Endocrinol. 2008. Vol. 199, N 1. P. 33-40.

24. Isoda K., Young J.L., Zirlik A., MacFarlane L.A. et al. Metformin inhibits proinflammatory responses and nuclear factor-kappa B in human vascular wall cells // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2006. Vol. 26, N 3. P. 611-617.

25. Moon J.S., Karunakaran U., Elumalai S., Lee I.K. et al. Metformin prevents glucotoxicity by alleviating oxidative and ER stress-induced CD36 expression in pancreatic beta cells // J. Diabetes Complications. 2017. Vol. 31, N 1. P. 21-30.

26. Grant P.J. Beneficial effects of metformin on haemostasis and vascular function in man // Diabetes Metab. 2003. Vol. 29, N 4. Pt 2. P. 6S44-6S52.

27. Charles M.A., Morange P., Eschwege E., Andre P. et al. Effect of weight change and metformin on fibrinolysis and the von Willebrand factor in obese nondiabetic subjects: the BIGPRO1 Study. Biguanides and the Prevention of the Risk of Obesity // Diabetes Care. 1998. Vol. 21, N 11. P. 1967-1972.

28. Zheng J., Woo S.-L., Hu X. et al. Metformin and metabolic dis­eases: a focus on hepatic aspects // Front. Med. 2015. Vol. 9, N 2. P. 173-186.

29. Wulffele M.G., Kooy A., de Zeeuw D., Stehouwer C.D.et al. The ef­fect of metformin on blood pressure, plasma cholesterol and triglycerides in type 2 diabetes mellitus: a systematic review // J. Intern. Med. 2004. Vol. 256. P. 1-14.