Метформин холестерин триглицериды в

Содержание статьи

Метформин. Механизм снижения холестерина ЛНП

Препарат метформин, который применяется для снижения уровня гликемии у пациентов с диабетом 2 типа уже более 50 лет, по-видимому, также снижает уровни холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛНП). Достаточно сложному механизму, за счет которого реализуется этот дополнительный эффект, посвящено новое исследование немецкой группы ученых, которое было опубликовано онлайн 5 августа 2015г. в журнале Diabetes Care. Ими были проанализированы сывороточные уровни 131 метаболита, а также генетические данные, в трех крупных когортах, участники которых имели или сахарный диабет (с лечением или без него) или преддиабетические состояния, или не имели нарушений углеводного обмена. Было обнаружено, что у принимающих метформин пациентов были ниже уровни холестерина ЛНП и трех различных метаболитов, что позволило предположить, что метформин активирует фермент АМФ-активируемую протеинкиназу (AMФK) и вследствие этого подавляет активность генов десатуразы жирных кислот (FADS), что приводит к снижению уровней липидных метаболитов и холестерина ЛНП. Данный механизм может частично объяснить, каким образом метформин может снижать уровень холестерина ЛНП у пациентов с диабетом 2 типа и потенциально уменьшать их риск кардиоваскулярных осложнений. В дальнейшем исследователи планируют продолжать работать в этом направлении, чтобы улучшить понимание того, как именно работает метформин.

Более ранние работы позволяют предположить наличие у метформина плеотропных эффектов снижения уровня холестерина ЛНП, риска сердечно-сосудистых заболеваний и злокачественных новообразований. По-видимому, препарат стимулирует метаболический путь с участием цитоплазматической 5-AMФК (за счет которого происходит стимуляция гликолиза и окисления жирных кислот, а также подавление глюконеогенеза и синтеза жирных кислот). На данный момент исследователи выявили шесть метаболитов, на которые воздействует метформин.

Обсуждаемая работа была непосредственно направлена на изучение эффектов метформина в отношении уровней метаболитов и холестерина ЛНП у пациентов с диабетом 2 типа. Были проанализированы данные более чем 2000 участников проекта Кооперативное изучение здоровья в регионе Аугсбург (Cooperative Health Research in the Region of Augsburg, KORA) с 1999 по 2001гг., которых еще раз обследовали в 2006–2008гг. Все пациенты были разделены на пять групп: лица с нормальной толерантностью к глюкозе (2129), нарушенной толерантностью к глюкозе или преддиабетом (375), с диабетом 2 типа, но без противодиабетической терапии (169), с диабетом 2 типа и принимающие метформин (90) и с диабетом 2 типа, получающие инсулин (24).

Исследователи определяли сывороточные уровни 131 метаболита, включая те шесть, про которые было уже известно, что они являются мишенями метформина. По сравнению с остальными участниками лица с сахарным диабетом 2 типа на терапии метформином имели значительно более низкие концентрации шести метаболитов, и это не зависело от множества других учитываемых факторов (пола, индекса массы тела, уровня физической активности, потребления алкоголя, курения, систолического артериального давления, холестерина ЛВП, триглицеридов, HbA1c, уровня гликемии натощак и применения статинов, бета-блокаторов и блокаторов рецепторов ангиотензина).

После учета этих переменных, а также длительности сахарного диабета 2 типа, уровни трех из этих метаболитов – 3-ацил-алкилфосфатидилхолинов (ФХ), в структуру которых входила хотя бы одна полиненасышенная жирная кислота (ПНЖК) – были все еще значительно ниже у тех 90 пациентов с диабетом 2 типа, которые принимали метформин.

Затем эти же анализы были повторены в «Семейном когортном исследовании Erasmus Rucphen» (Erasmus Rucphen family cohort) и в «Нидерландской когорте близнецов» (Netherlands Twins cohort), и уровни этих же трех метаболитов также оказались ниже у тех пациентов с диабетом 2 типа, которые получали метформин. Применение метформина ассоциировалось с более низкими уровнями холестерина ЛНП, и были обнаружены ассоциации между этими тремя метаболитами и 17 разными генами (включая FADS1 и FADS2).

Комментируя полученные данные, авторы работы сообщили, что их результаты подтверждают, что метформин действительно может обладать дополнительными положительными эффектами в отношении сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с 2 типом сахарного диабета. Их исследование позволяет уточнить механизм действия метформина на молекулярном уровне, хотя на данный момент он все еще не расшифрован полностью, и они считают важным продолжение дальнейшей работы в этой области. Кроме того, это исследование является прекрасной иллюстрацией современного подхода к изучению плеотропных эффектов лекарств с использованием многоуровневого анализа, охватывающего данные от геномного до популяционного уровня.

Источник.

Источник

Метформин. Механизм снижения холестерина ЛНП

Ими были проанализированы сывороточные уровни 131 метаболита, а также генетические данные, в трех крупных когортах, участники которых имели или сахарный диабет (с лечением или без него) или преддиабетические состояния, или не имели нарушений углеводного обмена. Было обнаружено, что у принимающих метформин пациентов были ниже уровни холестерина ЛНП и трех различных метаболитов, что позволило предположить, что метформин активирует фермент АМФ-активируемую протеинкиназу (AMФK) и вследствие этого подавляет активность генов десатуразы жирных кислот (FADS), что приводит к снижению уровней липидных метаболитов и холестерина ЛНП. Данный механизм может частично объяснить, каким образом метформин может снижать уровень холестерина ЛНП у пациентов с диабетом 2 типа и потенциально уменьшать их риск кардиоваскулярных осложнений. В дальнейшем исследователи планируют продолжать работать в этом направлении, чтобы улучшить понимание того, как именно работает метформин.

Более ранние работы позволяют предположить наличие у метформина плеотропных эффектов – снижения уровня холестерина ЛНП, риска сердечно-сосудистых заболеваний и злокачественных новообразований. По-видимому, препарат стимулирует метаболический путь с участием цитоплазматической 5-AMФК (за счет которого происходит стимуляция гликолиза и окисления жирных кислот, а также подавление глюконеогенеза и синтеза жирных кислот). На данный момент исследователи выявили шесть метаболитов, на которые воздействует метформин.

Обсуждаемая работа была непосредственно направлена на изучение эффектов метформина в отношении уровней метаболитов и холестерина ЛНП у пациентов с диабетом 2 типа. Были проанализированы данные более чем 2000 участников проекта «Кооперативное изучение здоровья в регионе Аугсбург» (Cooperative Health Research in the Region of Augsburg, KORA) с 1999 по 2001гг., которых еще раз обследовали в 2006–2008гг. Все пациенты были разделены на пять групп: лица с нормальной толерантностью к глюкозе (2129), нарушенной толерантностью к глюкозе или преддиабетом (375), с диабетом 2 типа, но без противодиабетической терапии (169), с диабетом 2 типа и принимающие метформин (90) и с диабетом 2 типа, получающие инсулин (24).

и уровни этих же трех метаболитов также оказались ниже у тех пациентов с диабетом 2 типа, которые получали метформин. Применение метформина ассоциировалось с более низкими уровнями холестерина ЛНП, и были обнаружены ассоциации между этими тремя метаболитами и 17 разными генами (включая FADS1 и FADS2).

Источник

Влияние метформина на вес: можно ли похудеть, принимая метформин

Диабет 2 типа — болезнь, эпидемия которой растет по всему миру, и тесно связана с растущей распространенностью ожирения. Около 80-90% пациентов с диабетом 2 типа имеют избыточный вес или страдают ожирением. Эти заболевания настолько тесно связаны, что с 1970-х годов в литературе их называют одним термином – diabesity (angl. Diabetes – diabetas ir obesity – nutukimas).

Ожирение у диабетиков увеличивает инсулинорезистентность и гипергликемию, поэтому лечение диабета включает неотъемлемой частью рекомендации по коррекции образа жизни, чтобы помочь пациенту похудеть, а гипогликемические препараты используются для стабилизации или в идеале для похудения.

Установлено, что по мере того, как пациент худеет, увеличивается чувствительность к инсулину, снижается артериальное давление, дисфункция эндотелия сосудов, воспалительные и прокоагулянтные маркеры, уровни холестерина и триглицеридов в крови.

Однако не все противодиабетические средства обладают свойствами похудания. Например, сульфонилмочевины (SK), тиазолидиндионы (TZD) и меглитиниды связаны с увеличением веса, а ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (DPP-4) не влияют на вес.

Влияние метформина на вес в научной литературе описано неоднозначно. Данные глобальных руководств по лечению диабета также различаются. Например, в 2012 г. ADA и EASD (Американская диабетическая ассоциация и Европейская ассоциация по изучению диабета) постановили, что метформин оказывает нейтральное влияние на вес, а в 2013 г. AACE (Американская ассоциация клинических эндокринологов) сообщает о влиянии метформина на похудение.

В этой статье рассматривается механизм действия метформина в зависимости от веса, результаты клинических испытаний и напоминаются практические принципы использования метформина.

Механизм действия метформина

Метформин — один из старейших и наиболее широко используемых противодиабетических препаратов, но его молекулярные эффекты еще полностью не выяснены. Существует несколько гипотез о действии метформина.

Считается, что метформин ингибирует дыхательную цепь митохондрий (комплекс I), активирует AMP-активированную протеинкиназу (AMPK), ингибирует индуцированное глюкагоном повышение циклического аденозинмонофосфата (cAMP) и ингибирует протеинкиназу.

Активируя A (PKA), и как следствие, повышая чувствительность к инсулину, метформин снижает частоту постпрандиальной гипогликемии из-за задержки секреции инсулина и последующего пика инсулина у пациентов с диабетом. Менее частая постпрандиальная гипогликемия приводит к снижению тяги к углеводам и снижению частоты переедания, особенно за счет углеводов.
Кроме того, метформин снижает выработку глюкозы в печени, подавляя глюконеогенез. У больных сахарным диабетом глюконеогенез в печени в среднем в 3 раза интенсивнее, чем у здоровых людей, а лечение метформином снижает глюконеогенез на треть.
Метформин также подавляет всасывание глюкозы в желудочно-кишечном тракте.

Механизм действия метформина

Эти механизмы уменьшают поступление глюкозы для хранения энергии в жировой ткани. В отличие от гипокалорийных диет, потеря веса с метформином происходит не за счет мышц, а за счет жировой ткани. Повышая чувствительность периферических тканей к инсулину, метформин снижает секрецию инсулина в поджелудочной железе, что приводит к снижению воздействия инсулина на рецепторы инсулина в жировой ткани брюшной полости и, возможно, к поглощению энергии и жировой ткани брюшной полости.

Метформин также снижает вес у пациентов с ожирением и гликемией в норме. Следовательно, ответственными за потерю веса у пациентов, принимающих метформин, считаются другие механизмы (помимо снижения инсулинорезистентности).

Было показано, что метформин вызывает потерю аппетита, и некоторые исследователи полагают, что метформин может содержать аноректические факторы. Исследования in vivo также наблюдали уменьшение лептина в жировой ткани и сыворотке, что могло указывать на снижение устойчивости к лептину. Кроме того, было показано, что лечение метформином значительно увеличивает уровень GLP-1, что также может способствовать снижению веса.

Что показывают результаты исследования?

В исследованиях эффект снижения веса от монотерапии метформином по сравнению с плацебо в течение первого года лечения диабетом был не очень выраженным или нейтральным. Однако при сравнении лечения метформином с другими противодиабетическими средствами, которые часто вызывают увеличение веса, разница в весе становится клинически значимой.

Обзор 12 рандомизированных исследований, проведенных в 2011 году, показал в среднем на 2,7 кг больше увеличение веса в группе сульфонилмочевины по сравнению с пациентами, принимавшими метформин. Также было обнаружено, что разница между группами увеличивалась с увеличением продолжительности лечения. Продолжительность исследований показала, что разница в весе между группами метформина и SK составила 1,9 кг (95% ДИ) в восьми исследованиях продолжительностью до 24 недель. Тогда как в остальных 4 исследованиях, длившихся более 24 недель, средняя разница составляет 3,6 кг (95% ДИ 3,1–4,1 кг).

Кроме того, после перехода с СК на метформин наблюдалась потеря веса на 3,8 кг, тогда как у пациентов, продолжающих лечение СК, изменения веса не наблюдалось. Сравнение изменений веса у пациентов, получавших метформин или TZD, также показало значительную разницу в весе в пользу метформина.

Сравнение изменений веса у пациентов, получавших метформин или TZD

В восьми сравнительных рандомизированных исследованиях продолжительностью до 1 года средняя разница в весе между пациентами, получавшими метформин, и пациентами, получавшими TZD, составила 2,6 кг (95% ДИ 1,2–4,1 кг). В самом продолжительном (4-летнем) исследовании оценки результатов диабета (ADOPT) средняя разница в весе между пациентами, получавшими TZD (розиглитазон) или метформин, была еще более выраженной – 6,9 кг (95% ДИ из 6 От 3 кг до 7,4 кг).

Было проведено три небольших рандомизированных исследования, сравнивающих влияние метформина и ингибиторов ингибиторов ДПП-4 на вес. Все три исследования показали большую потерю веса в группе метформина со средней разницей в весе 1,4 кг.

В двух небольших исследованиях, посвященных оценке разницы в весе пациентов, получавших метформин или меглитиниды, также наблюдалась разница в весе в пользу метформина в среднем от 2,0 кг до 3,4 кг.

В исследованиях, сравнивающих изменение веса с монотерапией метформином в сочетании с метформином и TZD, SK и DPP-4. Меньшее увеличение веса наблюдалось в группе монотерапии метформином – -2,2; -2,3 и -0,2 кг соответственно. Кроме того, была обнаружена положительная связь между комбинациями доз метформина и потерей веса, т. е. максимально возможная доза метформина давала наибольшее снижение веса.

При сравнении лечения монотерапией метформином в сочетании с метформином и меглитинидами, несколько более высокая прибавка в весе (0,9 кг) была также обнаружена в группе комбинированной терапии. При оценке комбинаций метформина наибольшая тенденция к увеличению веса наблюдалась у метформина и TZD: в среднем на 0,9 кг больше прибавки веса, чем у комбинации метформина и СК, и на 0,3-1,5 кг по сравнению с 0,4-1,2 кг. потеря веса в группе метформина с ситаглиптином.

Лечение комбинацией метформина и GLP-1 наиболее заметно снижает вес пациента. При сравнении этой комбинации с комбинацией метформина и TZD наблюдалась разница в весе 2,7 кг, а с комбинацией метформина и DPP-4 – 2,4 кг. Также есть два рандомизированных исследования сравнивающих влияние комбинаций метформин / GLP-1 и метформин / сульфонилмочевина на вес. Средняя разница в весе, обнаруженная в исследованиях, варьировала, но в обоих случаях потеря веса была значительно больше в группе, получавшей комбинацию метформин / GLP-1, при -3,8 и -12,3 кг. Комбинация инсулина и метформина также приводила к меньшему увеличению веса, чем монотерапия инсулином.

Монотерапия инсулином

Кокрановский метаанализ 2004 года показал статистически значимо меньшую прибавку в весе (-3,7 кг) у пациентов, получавших базальный инсулин с метформином, чем в группе монотерапии инсулином. Разница значительна как для базального, так и для болюсного инсулина. Такая же тенденция была обнаружена и в последующих исследованиях. Комбинация метформина с базальным инсулином приводит к меньшему увеличению веса, чем при интенсивной инсулиновой терапии, но также продемонстрировано увеличение веса в сочетании метформина с инсулином быстрого действия.

Таким образом, исследования показали, что лечение метформином у пациентов с диабетом обычно связано с нейтральным или незначительным влиянием на вес по сравнению с плацебо. Но в сравнительных исследованиях с другими противодиабетическими средствами (SK, TZD, меглитиниды, ингибиторы DPP-4), упомянутыми выше, пациенты, получавшие метформин, показали до 6 кг меньшую прибавку в весе.

Более низкая прибавка в весе наблюдалась также при приеме метформина в сочетании с другими противодиабетическими препаратами, включая инсулин.

Практические советы по лечению метформином

Если нет противопоказаний, нужно начинать лечение метформином у всех пациентов с впервые возникшим диабетом 2 типа, независимо от веса, изменения образа жизни и диеты;
Перед добавлением второго противодиабетического лекарства следует увеличить дозу метформина до максимально переносимой;
При отсутствии противопоказаний лечение пероральными противодиабетическими средствами следует сочетать с метформином на всех этапах лечения.

При отсутствии противопоказаний метформин должен назначаться и во время инсулинотерапии.

Источник