Может ли актовегин повышать гемоглобин
Содержание статьи
Развенчиваем мифы: АКТОВЕГИН и его механизм действия
Препарат Актовегин хорошо известен специалистам здравоохранения как универсальный антигипоксант и нейропротектор. Однако существует мнение, что механизм действия АКТОВЕГИНА изучен недостаточно или непонятен. Действительно ли биологическое происхождение препарата обусловливает сложности в изучении механизма его действия? Для того чтобы разобраться в этом вопросе, редакция «Еженедельника АПТЕКА» обратилась к авторитетному специалисту в этой сфере — Виталию Мамчуру, доктору медицинских наук, профессору, заведующему кафедрой фармакологии, клинической фармакологии и фармакоэкономики, проректору по научной и лечебной работе Днепропетровской государственной медицинской академии.
— Вы затронули очень важный вопрос. Понимание механизма действия препарата играет ключевую роль при подборе врачом схемы лечения для каждого конкретного пациента. АКТОВЕГИН представляет собой ультрафильтрат из крови телят, в котором было выделено более 200 физиологически активных компонентов. Среди них — пептиды, аминокислоты, олигосахариды, эйкозаноиды и др.
Такой состав обусловливает значительные сложности при определении механизма действия препарата в целом. Несмотря на то что точный механизм действия еще не полностью изучен, уже сейчас в доклинических исследованиях установлен ряд эффектов, таких как инсулиноподобная активность, стимуляция утилизации кислорода клеткой, нейропротекторные свойства [1].
Данные ряда исследований, проведенных в последние годы, свидетельствуют о том, что заявленные клинические эффекты препарата АКТОВЕГИН опосредуются сложными мультимодальными механизмами, в частности метаболическими, вазоактивными и нейропротекторными. Давайте рассмотрим доказательность некоторых из них подробнее.
Метаболические эффекты
При заболеваниях, сопровождающихся ишемией и гипоксией, развивается дефицит кислорода и глюкозы, что приводит к нарушению синтеза аденозинтрифосфата (АТФ) и снижению энергетических запасов клеток.
Экспериментальные исследования показали, что АКТОВЕГИН повышает захват и утилизацию кислорода и, как следствие, улучшает энергетический метаболизм и устойчивость клеток к гипоксии [1–4]. Кроме того, АКТОВЕГИН активирует переносчики глюкозы GLUT1 и GLUT4, что, например, при цереброваскулярных заболеваниях может приводить к улучшению транспорта глюкозы через гематоэнцефалический барьер [4].
Наличие такого механизма было подтверждено и в клиническом исследовании D. Ziegler и соавторов (2009), в котором назначение АКТОВЕГИНА у пациентов с полинейропатией на фоне сахарного диабета II типа достоверно приводило к снижению уровня гликозилированного гемоглобина (HbA1C) по сравнению с плацебо [5].
Нейропротекторные эффекты
В последнее время было проведено несколько исследований, посвященных изучению нейропротекторного действия АКТОВЕГИНА и его способности повышать выживаемость нейронов.
Исследование in vitro, проведенное в культивируемых первичных нейронах гиппокампа крыс, продемонстрировало нейропротекторные и регенеративные свойства препарата АКТОВЕГИН [6]. Обычно количество культивируемых нейронов резко уменьшается в результате апоптоза. Однако после 10 дней в культуре при оптимальных условиях было отмечено АКТОВЕГИН-дозозависимое увеличение числа жизнеспособных нейронов (в 2,4 раза больше по сравнению с контролем) (рис. 1).
Рис. 1
Повышение дозы АКТОВЕГИНА значительно увеличивает количество выживших нейронов у крыс [6]
Аналогичные эффекты отмечают в периферической нервной системе крыс с тяжелыми симптомами диабетической нейропатии [7]. Введение АКТОВЕГИНА в дозе, эквивалентной клинической дозировке для человека, привело к снижению дегенерации периферических нейронов, вызванной сахарным диабетом. В конце исследования АКТОВЕГИН повышал плотность внутриэпидермальных нервных волокон (ВЭНВ) на 32% (рис. 2) и восстанавливал сниженную скорость проведения нервного импульса в чувствительном волокне до 91% (рис. 3).
Рис. 2
АКТОВЕГИН значительно повышает плотность ВЭНВ in vivo по сравнению с контрольной группой [7]
Рис. 3
АКТОВЕГИН восстанавливает скорость проводимости по чувствительному нерву in vivo по сравнению с контрольной группой [7]
В доклинических исследованиях также продемонстрировано, что под действием препарата АКТОВЕГИН снижается интенсивность апоптоза [8]. Данный эффект являлся дозозависимым (рис. 4).
Рис. 4
В присутствии β-амилоида 25–35 (индуктор апоптоза) АКТОВЕГИН дозозависимо снижает уровень апоптоза по сравнению с необработанными клетками [6]
Выявлено влияние препарата АКТОВЕГИН на оксидативный стресс. В результате исследований было отмечено значительное уменьшение количества активных форм кислорода, а следовательно, и влияния оксидативного стресса в среде, содержащей АКТОВЕГИН (рис. 5) [6].
Рис. 5
Третичный бутилгидропероксид (ТБГП) способствует развитию оксидативного стресса в клетках (A), дозозависимо увеличивая количество активных форм кислорода [ROS]. АКТОВЕГИН ослабляет проявления оксидативного стресса по сравнению с контрольной группой, которая не подвергалась воздействию ТБГП (B) [6]
В настоящее время проводятся исследования влияния препарата АКТОВЕГИН на микроциркуляцию. Некоторые из этих работ уже опубликованы [9].
Ниже представлен далеко не полный перечень эффектов препарата АКТОВЕГИН, установленных в ходе доклинических исследований:
- АКТОВЕГИН обладает комплексным плейотропным механизмом действия с метаболическими, нейропротекторными и вазоактивными эффектами;
- метаболическая активность заключается в активации переносчиков глюкозы, а также в повышении утилизации кислорода, что приводит к улучшению энергетического состояния клетки;
- нейропротекторная активность проявляется в уменьшении выраженности апоптоза и снижении патологического воздействия оксидативного стресса;
- эффекты в отношении микроциркуляции включают улучшение капиллярного кровотока и метаболической активности эндотелия микрососудов.
Таким образом, метаболические и нейропротекторные эффекты, полученные в экспериментальных исследованиях, подтверждаются результатами проведенных ранее клинических исследований и свидетельствуют, что АКТОВЕГИН обладает значительным потенциалом для лечения заболеваний, сопровождающихся ишемией и гипоксией, в частности, нейродегенеративных заболеваний.
Пресс-служба «Еженедельника АПТЕКА»
Список использованной литературы
1. Buchmayer F., Pleiner J., Elmlinger M.W. et al. (2011) Actovegin(R): a biological drug for more than 5 decades. Wien. Med. Wochenschr.; 161: 80–88.
2. Kuninaka T., Senga Y., Senga H. et al. (1991) Nature of enhanced mitochondrial oxidative metabolism by a calf blood extract. J. Cell. Physiol.; 146: 148–155.
3. Bachmann W., Forster H. and Mehnert H. (1968) Experimental studies in animals on the effect of a protein-free blood extract on the metabolism of glucose. Arzneimittel-Forschung/Drug Research; 18: 1023–1027.
4. Machicao F., Muresanu D.F., Hundsburger H. et al. (2012) Pleiotropic neuroprotective and metabolic effects of Actovegin’s mode of action. J. Neurol. Sci.; 322: 222–227.
5. Ziegler D., Movsesyan L., Mankovsky B. et al. (2009) Treatment of symptomatic polyneuropathy with Actovegin® in Type 2 diabetic patients Diabetes Care; 32: 1479–1484.
6. Elmlinger M.W., Kriebel M. and Ziegler D. (2011) Neuroprotective and anti-oxidative effects of the hemodialysate actovegin on primary rat neurons in vitro. Neuromolecular. Med.; 13: 266–274.
7. Dieckmann A., Kriebel M., Andriambeloson E. et al. (2012) Treatment with Actovegin(R) improves sensory nerve function and pathology in streptozotocin-diabetic rats via mechanisms involving inhibition of PARP activation. Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes; 120: 132–138.
8. Kubo T., Nishimura S., Kumagae Y. et al. (2002) In vivo conversion of racemized beta-amyloid ([D-Ser 26]A beta 1-40) to truncated and toxic fragments ([D-Ser 26]A beta 25-35/40) and fragment presence in the brains of Alzheimer’s patients. J. Neurosci. Res.; 70: 474–483.
9. Fedorovich A.A. (2012) Non-invasive evaluation of vasomotor and metabolic functions of microvascular endothelium in human skin. Microvasc. Res.; 84: 86–93.
Информация для профессиональной деятельности медицинских и фармацевтических работников
АКТОВЕГИН раствор для инъекций. ФОРМА ВЫПУСКА: р-р д/ин. 80 мг амп. 2 мл, № 25; р-р д/ин. 200 мг амп. 5 мл, № 5; р-р д/ин. 400 мг амп. 10 мл, № 5 40 мг/мл . Р.с. № UA/11232/01/01 от 13.12.2010 до 13.12.2015 г. АКТОВЕГИН таблетки. Форма выпуска: табл. п/о 200 мг фл., № 50. Р.с. № UA/11232/02/01 от 13.12.2010 до 13.12.2015 г. Состав. Гемодериват из крови телят депротеинизированный. Фармакотерапевтическая группа. Средства, влияющие на пищеварительную систему и метаболические процессы. Код АТС A16A X19** Показания: метаболические и циркуляторные нарушения ЦНС — ишемический инсульт, остаточные явления геморрагического инсульта, черепно-мозговая травма, энцефалопатии различного генеза. Диабетическая периферическая полинейропатия. Нарушения периферического артериального или венозного кровообращения, ангиопатия, в том числе диабетического генеза; ожоги I–III степени (химические, термические, солнечные, лучевые). Для заживления ран (язвы различной этиологии, трофические нарушения, пролежни, нарушение процесса заживления ран); радиационные повреждения кожи, слизистых оболочек, радиационная нейропатия. Противопоказания: повышенная чувствительность к компонентам препарата. Побочные эффекты: препарат обычно хорошо переносится. Редко могут возникать анафилактоидные (аллергические) реакции, анафилактический шок. Со стороны иммунной системы — гиперемия кожи, сыпь, зуд, крапивница, повышенное потоотделение, озноб, отеки кожи и/или слизистых оболочек, ангионевротический отек, приливы, повышение температуры тела; со стороны пищеварительного тракта — диспептические явления, включая боль в эпигастральной области, тошноту, рвоту, диарею; со стороны сердечно-сосудистой системы — боль в области сердца, увеличение частоты сердечных сокращений (тахикардия), одышка, акроцианоз, бледность кожи, артериальная гипотензия или гипертензия; со стороны дыхательной системы — учащение дыхания, ощущение сжатия в грудной клетке, затрудненное глотание и/или дыхание, боль в горле, приступ удушья; со стороны нервной системы — головная боль, общая слабость, головокружение, потеря сознания, возбуждение, дрожь (тремор), парестезии; со стороны костно-мышечной системы — боль в мышцах и/или суставах, боль в пояснице; общие расстройства — реакции в месте введения инъекции. В таких случаях лечение препаратом АКТОВЕГИН необходимо прекратить и применить симптоматическую терапию.
Источник
Все об Актовегине: для чего назначают и как применять
Инструкция по применению препарата
Показания: для чего назначают лекарство?
Показания к использованию Актовегина:
- Метаболические и циркуляторные дисфункции центральной нервной системы:
- Острое нарушение мозгового кровообращения по ишемическому типу;
- Остаточные явления геморрагического инсульта;
- Последствия черепно-мозговых травм;
- Энцефалопатии различного генеза (дисциркуляторная, гипертоническая);
- Периферические полинейропатии (алкогольная, диабетическая)
- Термические, солнечные, химические ожоги I-III степени.
- Окклюзионные заболевания периферических артерий у пациентов с противопоказаниями относительно других вазоактивных препаратов или явная их непереносимость.
- Хроническая венозная недостаточность с трофическими изменениями на коже.
- Заживление ран и профилактика рубцевания:
- Различной этиологии язвенных дефектов кожи;
- Трофических нарушений;
- Пролежней;
- Радиационного повреждения кожи и слизистых оболочек.
- Дистония сосудов головного мозга при остеохондрозе;
- Лечение растяжений мышц у спортсменов.
Состав и формы выпуска
В состав медпрепарата Актовегин входит депротеинизированый гемодериват из крови молочных телят и вспомогательные вещества (натрия хлорид, декстроза и вода).
Формы выпуска Актовегина:
- Готовый раствор для внутривенной или внутриартериальной инфузии 10%, 20%;
- Ампулы 40 мг/мл по 2 или 5 мл для внутривенного или внутримышечного введения;
- Таблетки по 200 мг;
- Мазь 5%;
- Гель 20%;
- Крем 5%.
Действующее вещество: какой механизм действия?
Действующим веществом Актовегина является депротеинизированный (лишенный белков) гемодериват (вещество, полученное из крови) с высокой степенью очистки, который получают из молочных телят путем диализа и ультрафильтрации.
Кровь проходит 2 этапа очистки: фильтрация крупных молекул и титрование рН до 6,4, далее стерилизация и полная элиминация всех белков. В конце средство проверяется при помощи электрофореза на наличие протеинов и тяжелых молекул. Проходя все стадии препарат лишается крупномолекулярных соединений, и масса органических веществ в нем не превышает 5000 дальтон.
Фармакологические свойства полученного ультрафильтрата только частично изучены химическими и биологическими методами.
По результатам газовой и жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии в состав конечного вещества входят более 200 биологически активных молекул:
- Аминокислоты;
-
Биогенные амины;
- Сфинголипиды;
- Гексозы;
- Эйкозаноиды;
- Лактат;
- Сукцинат;
- Холин;
- Витамины;
- Микроэлементы (Магний, Натрий, Кальций, Фосфор, Медь);
- Аденозинмонофосфат (АМФ);
- Изотиолфосфоолигосахариды;
- Ацилкарнитины;
- Фсфолипиды;
- Свободные жирные кислоты;
- Простагландины;
- Окисленные полиненасыщенные жирные кислоты.
Исследовать фармакокинетику и фармакодинамику Актовегина не представляется возможным, так как компоненты препарата обычно уже находятся в организме человека.
Но по заявлениям производителя Актовегин имеет широкий спектр положительных влияний на течение множества различных заболеваний и организм в целом. Некоторые из них:
- Антигипоксическое;
- Стимуляция ферментов окислительного фосфорилирования;
- Повышение обмена фосфатов (источника энергии);
- Ускорение распада лактата и β-гидрокибутирата;
- Нормализует баланс рН;
- Способствует оптимизации кровообращения;
- Увеличивает интенсивность энергозатратных процессов (регенерации и репарации);
- В общем улучшает трофику тканей.
Но в реальности большинство вышеперечисленных эффектов не подтверждены в соответствии с параметрами доказательной медицины, так как широкомасштабных клинических испытаний препарат не проходил.
Доклинические исследования показывают присутствие в составе Актовегина веществ, участвующих во многих внутриклеточных процессах и меняющих специфические пути метаболизма.
Характеристики:
- Стимуляция заживления ран путем активации клеточного роста, синтеза коллагена и подавления процессов дезинтеграции в матриксе.
- Нейропротективный эффект (повышение жизнеспособности нервной ткани in vitro).
- Замедление прогресса периферической полинейропатии при диабете (при удалении поджелудочной железы у крыс);
- Оптимизация метаболизма глюкозы на молекулярном уровне. Согласно данным исследований, этот эффект усиливает энергетический обмен веществ в головном мозге. Также повышение потребления кислорода вызывает стабилизацию клеток центральной нервной системы в условиях ишемии и снижение образования лактата.
Компоненты Актовегина усиливают экспрессию GLUT1 и GLUT4 (транспортные белки), что повышает проницаемость гематоэнцефалического барьера для глюкозы при цереброваскулярных заболеваниях.
-
Защита клеток головного мозга от гипоксии, улучшение когнитивных процессов в коре при возрастных изменениях, болезни Альцгеймера, сосудистых деменциях
- Снижение уровня оксидантного стресса. Микроэлементы, входящие в состав препарата, активизируют фермент супероксиддисмутазу (превращает свободные радикалы кислорода в нейтральную форму).
- Инсулиноподобный эффект. За счет инозитолфосфат-олигосахаридов усиливается внутриклеточный транспорт глюкозы в обход рецепторов, расположенных на мембране. То есть, перенос сахара внутрь клетки происходит даже в условиях резистентности, не меняя при этом уровень гликемии.
- Оптимизация нейромедиаторного обмена в головном мозге за счет холина и глутамата входящих в состав данного медикамента.
- Улучшение ферментативных процессов в организме путем усиления образования АТФ (клеточное «горючее», которое необходимо для всех видов жизнедеятельности).
Также производители указывают на то, что Актовегин способствует улучшению микроциркуляции (капиллярного кровотока) и метаболической активности эндотелия мелких сосудов.
Таким образом действие препарата направлено на защиту тканей организма, которые находятся в состоянии гипоксии или дефицита питания, регенерацию поврежденных участков, ускорение заживления ран.
Множественные рекомендации к использованию Актовегина в неврологической практике (интенсивной терапии ишемического инсульта) базируется на препятствии оксидантного поражения клеток головного мозга. При остром недостатке кислорода происходит сбой работы антиоксидантных систем и накапливается большое количество активных радикалов, которые повреждают ткани нервной системы. Так называемый оксидантный стресс провоцирует внутриклеточное накопление ионов Са2+ с последующим некрозом и апоптозом нервных клеток. По результатам исследования эффективности Актовегина в острейшем периоде инсульта видно, что применение препарата в первые 6 часов способно в 2 раза снизить летальность по сравнению с его назначением по истечению первых суток. Но это исследование не было двойным слепым плацебоконтролируемым, что нивелирует его результаты с точки зрения доказательной медицины.
Способствование Актовегином инсулиннезависимой утилизации глюкозы обозначило его применение у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, осложненным энцефалопатией и когнитивными нарушениями. У немногочисленной группы больных внутривенное введение больших доз препарата улучшило показатели памяти, зрения и ориентации в пространстве и координации. Также отмечено снижение болевого синдрома и положительная динамика восстановления чувствительности при диабетической полинейропатии.
Актовегин практически не влияет на артериальное давление. Препарат имеет слабый и нестабильный сосудорасширяющий эффект направленный на микроциркуляторное русло. Он незначительно снижает общее периферическое сопротивление сосудов и постнагрузку на миокард. В целом, применение его как базового препарата гипертоникам нецелесообразно.
Способ употребления и дозы
Раствор для инъекций.
Актовегин в ампулах применяется внутривенно (в том числе и капельно) или внутриаортально.
Доза препарата рассчитывается в зависимости от тяжести клинического состояния.
Готовый раствор для внутривенного введения применяют в дозе 250 мл в сутки (при необходимости начальную дозу увеличивают до 500 мл). Скорость введения 2-3 мл/минуту. Смешивание нескольких препаратов в одном флаконе запрещено.
Содержимое ампул для внутривенной инъекции рекомендовано разводить физраствором или 5% глюкозой.
Схемы медикаментозной терапии при различных заболеваниях:
- Нарушение кровообращения в головном мозге:
- Внутривенное введение 250-500 мл на протяжении 14 дней, далее по 250 мл несколько раз в неделю – 1-2 месяца.
- Ишемический инсульт.
- Инъекционное введение 250-500 мл раствора ежедневно, курсом в 2-3 недели.
- Далее по 2-3 таблетки 3 раза в сутки 4-6 недель.
- Артериальная ангиопатия.
- 250 мл Актовегина внутривенно каждый день или 3-4 раза в неделю на протяжении месяца.
- Трофические и другие язвы, пролежни.
- По 250 мл раствора ежедневно.
- Дополнительно 20% гель на область поражения 3-4 раза в сутки.
- По мере заживления рекомендовано перейти на 5% крем или мазь, наносить по 2-3 раза в сутки до полной ремиссии.
- Диабетическая полинейропатия.
- Внутривенное введение Актовегина по 2000 мг в сутки на протяжении 3 недель.
- Далее переход на таблетированную форму – 2-3 т. 3 раза в сутки курсом в 4-5 месяцев.
- Заболевания ЖКТ (хронический гастрит, язва желудка и ДПК):
- Внутримышечное или внутривенное введение 2 грамм препарата в сутки на протяжении 14 дней.
- Далее по 1-2 таблетки 3 раза в сутки курсом в 4-6 недель.
- Радиационные поражения кожи (в онкологии):
- Аппликации и повязки с 20% гелем на участки поражения 3-4 раза в сутки на протяжении 2-3 недель.
Инструкция по применению Актовегина в таблетках рекомендует дозировать препарат по 1-2 штуки 3 раза в сутки на протяжении 1 месяца.
В составе присутствуют вещества животного происхождения, которые у пациентов, склонных к атопии, могут вызвать аллергические реакции. Рекомендовано перед использованием препарата провести внутрикожную пробу на чувствительность.
Побочные эффекты
По причине отсутствия широкомасштабных клинических испытаний нет исчерпывающих данных о всех возможных реакциях на применение Актовегина.
Побочные эффекты, описанные в аннотации:
- Аллергические реакции (крапивница, анафилаксия, кожный зуд, полиморфная эритема, ангионевротический отек);
- Повышение температуры тела, гиперемия кожи;
- Колебания артериального давления, сердцебиение, головокружение;
- Головные боли, общая слабость.
В случае появления вышеописанных реакций введение Актовегина прекращают. Терапия побочных эффектов симптоматическая.
Противопоказания
Актовегин противопоказан при:
- Гиперчуствительность к компонентам препарата;
- Декомпенсация сердечной недостаточности;
- Кардиогенный отек легких;
- Терминальная почечная недостаточность (олигурическая и анурическая стадия);
- Гипергидратация;
- Атопические реакции и аллергия на белок коровьего молока;
Так же нет достоверных данных о безопасности использования Актовегина в период беременности и кормления грудью. Стоит тщательно взвесить пользу от препарата с возможным риском для плода.
Применение Актовегина у детей не рекомендуется по причине отсутствия доказательной базы.
Препарат не совместим с алкоголем, по некоторым данным одновременное их употребления приводит к накоплению Актовегина в организме, потенцированию антикоагулянтного эффекта и возрастанию риска побочных явлений.
Условия хранения
Компоненты Актовегина способны разрушится под действием солнечных лучей. Поэтому препарат нужно хранить в прохладном темном месте, защищенном от детей (в холодильнике).
Выведение из организма
Невозможно изучить фармакокинетические показатели Актовегина:
- Адсорбцию из кишечника и влияние пищи на всасываемость препарата;
- Биодоступность;
- Распределение в организме;
- Период полувыведения;
- Возможность накопления в тканях и органах;
- Пути элиминации;
- Совместимость и взаимодействие с другими медпрепаратами.
Производитель данный нюанс объясняет тем что препарат состоит исключительно из физиологических компонентов, которые и так присутствуют в организме человека.
При изучении на животных установлено, что Актовегин начинают действовать через 10-30 минут от введения и сохраняет эффект на протяжении 3 часов.
Аналоги и дешевые заменители
Единственным дженериком (непатентованным аналогом) Актовегина является препарат Солкосерил (одинаковое действующее вещество и показания к применению и почти одинаковая стоимость в 600-1700 рублей в зависимости от формы выпуска лекарства).
Актовегин производится в Австрии в филиале Швейцарской фармкомпании Nykomed, а Солкосерил – в Германии. Препараты изготавливаются из крови австрийских и немецких телят, но ни в одной Западно-Европейской стране данное лекарство не разрешено не только к использованию, но и к продаже.
Также стоит помнить о том, что крупный рогатый скот подвержен заболеваемости так называемыми медленными прионными инфекциями (в т.ч. и «коровье бешенство», к которому восприимчив человек). Возбудитель может проникать в организм при парентеральном введении препарата, он стабилен к высоким температурам и антисептикам. Прионная инфекция протекает медленно (инкубационный период может достигать 8 лет), а клинические проявления маскируются под другие заболевания. Зарегистрирован случай выпуска партии Актовегина из сырья, которое не проходило соответствующего контроля.
Условные аналоги Актовегина на рынке России:
- Церебролизин;
- Кортексин;
- Милдронат;
- Мексидол.
Выводы
В данный момент Актовегин не прошел ни одного исследования по правилам GHP (международный кодекс качественной медицинской практики, которым руководствуются ученые в проведении клинических испытаний). Но при этом компания производитель медпрепарата не ставит такой цели, так как для поступления на прилавки основного рыбка сбыта (страны СНГ) прочная доказательная база не требуется.
По данным изучений историй болезни пациентов с гипертонией, который пребывали в условиях стационара было выявлено, что процент затраченных денежных средств на лечение Актовегином в среднем составил 17% от общей суммы. Это нерациональные траты на препарат без доказательной базы при гипертонической болезни, сопутствующих состояниях и включение его в листы назначений нецелесообразно.
Источник