Нарушение обмена гемоглобина и пигментов

В норме гемоглобин проходит ряд
циклических превращений, обеспечивающих
его ресинтез и образование необходимых
для организма продуктов. Эти превращения
связаны со старением и разрушением
эритроцитов (гемолиз, эритрофагия),
постоянным обновлением эритроцитной
массы. В результате физиологического
распада эритроцитов и гемоглобина
образуются пигменты ферритин,
гемосидерин и билирубин. В
патологических условиях вследствие
многих причин гемолиз может быть резко
усилен и осуществляться как в циркулирующей
крови (интраваскулярно), так и в очагах
кровоизлияний (экстраваскулярно). В
этих условиях, помимо увеличения
образующихся в норме гемоглобиногенных
пигментов, может появляться ряд новых
пигментов — гематоидин, гематины и
порфирин.

В связи с накоплением гемоглобиногенных
пигментов в тканях могут возникать
различные виды эндогенных пигментаций,
которые становятся проявлением ряда
заболеваний и патологических состояний.

Ферритин — железопротеид, содержащий
до 23% железа. Железо ферритина связано
с белком, который носит название
апоферритина. В норме ферритин обладает
дисульфидной группой. Это неактивная
(окисленная) форма ферритина — SS-ферритин.
При недостаточности кислорода происходит
восстановление ферритина в активную
форму — SH-ферритин, который обладает
вазопаралитическими и гипотензивными
свойствами. В зависимости от происхождения
различают анаболический и катаболический
ферритин. Анаболический ферритин
образуется из железа, всасывающегося
в кишечнике, катаболический — из
железа гемолизированных эритроцитов.
Ферритин (апоферритин) обладает
антигенными свойствами. Ферритин
образует берлинскую лазурь
(железосинеродистое железо) под действием
железосинеродистого калия и соляной,
или хлористоводородной, кислоты (реакция
Перлса) и может быть идентифицирован с
помощью специфической антисыворотки
при иммунофлюоресцентном исследовании.
Большое количество ферритина содержится
в печени (депо ферритина), селезенке,
костном мозге и лимфатических узлах,
где обмен его связан с синтезом
гемосидерина, гемоглобина и цитохромов.

В условиях патологии количество ферритина
может увеличиваться как в тканях, так
и в крови. Повышение содержания ферритина
в тканях наблюдается при гемосидерозе,
так как полимеризация ферритина ведет
к образованию гемосидерина. Ферритинемией
объясняют необратимость шока,
сопровождающегося сосудистым коллапсом,
так как SH-ферритин выступает в роли
антагониста адреналина.

Гемосидерин образуется при расщеплении
гема и является полимером ферритина.
Он представляет собой коллоидную
гидроокись железа, связанную с белками,
гликозаминогликанами и липидами клетки.
Клетки, в которых образуется гемосидерин,
называются сидеробластами. В их
сидеросомах происходит синтез
гранул гемосидерина (рис. 37). Сидеробласты
могут быть как мезенхимальной, так и
эпителиальной природы. Гемосидерин
постоянно обнаруживается в ретикулярных
и эндотелиальных клетках селезенки,
печени, костного мозга, лимфатических
узлах. В межклеточном веществе он
подвергается фагоцитозу сидерофагами.

Присутствие в гемосидерине железа
позволяет выявлять его с помощью
характерных реакций: образование
берлинской лазури (реакция Перлса),
турнбулевой сини (обработка срезов
сульфидом аммония, а затем железосинеродистым
калием и хлористоводородной кислотой).
Положительные реакции на железо отличают
гемосидерин от сходных с ним пигментов
(гемомеланин, липофусцин, меланин).

В условиях патологии наблюдается
избыточное образование гемосидерина
— гемосидероз. Он может иметь как
общий, так и местный характер.

Общий, или распространенный,
гемосидероз наблюдается при
внутрисосудистом разрушении эритроцитов
(интраваскулярный гемолиз) и встречается
при болезнях системы кроветворения
(анемии, гемобластозы), интоксикациях
гемолитическими ядами, некоторых
инфекционных заболеваниях (возвратный
тиф, бруцеллез, малярия и др.), переливаниях
иногруппной крови, резус-конфликте и
т. д. Разрушенные эритроциты, их обломки,
гемоглобин идут на построение гемосидерина.
Сидеробластами становятся ретикулярные,
эндотелиальные и гистиоцитарные элементы
селезенки, печени, костного мозга,
лимфатических узлов, а также эпителиальные
клетки печени, почек, легких, потовых и
слюнных желез. Появляется большое число
сидерофагов, которые не успевают
поглощать гемосидерин, загружающий
межклеточное вещество. В результате
этого коллагеновые и эластические
волокна пропитываются железом. При этом
селезенка, печень, костный мозг и
лимфатические узлы становятся
ржаво-коричневыми.

Близко к общему гемосидерозу своеобразное
заболевание — гемохроматоз, который
может быть первичным (наследственный
гемохроматоз) или вторичным.

Первичный гемохроматоз — самостоятельное
заболевание из группы болезней накопления.
Передается доминантно-аутосомным путем
и связано с наследственным дефектом
ферментов тонкой кишки, что ведет к
повышенному всасыванию пищевого железа,
которое в виде гемосидерина откладывается
в большом количестве в органах. Обмен
железа эритроцитов при этом не нарушен.
Количество железа в организме увеличивается
в десятки раз, достигая 50-60 г. Развивается
гемосидероз печени, поджелудочной
железы, эндокринных органов, сердца,
слюнных и потовых желез, слизистой
оболочки кишечника, сетчатки глаза и
даже синовиальных оболочек; одновременно
в органах увеличивается содержание
ферритина. В коже и сетчатке глаз
увеличивается содержание меланина,
что связано с поражением эндокринной
системы и нарушением регуляции
меланинобразования. Основными симптомами
болезни являются бронзовая окраска
кожи, сахарный диабет (бронзовый диабет)
и пигментный цирроз печени. Возможно
развитие и пигментной кардиомиопатии
с нарастающей сердечной недостаточностью.

Вторичный гемохроматоз — заболевание,
развивающееся при приобретенной
недостаточности ферментных систем,
обеспечивающих обмен пищевого железа,
что ведет к распространенному
гемосидерозу. Причиной этой
недостаточности могут быть избыточное
поступление железа с пищей (железосодержащие
препараты), резекция желудка, хронический
алкоголизм, повторные переливания
крови, гемоглобинопатии (наследственные
заболевания, в основе которых лежит
нарушение синтеза гема или глобина).
При вторичном гемохроматозе содержание
железа повышено не только в тканях, но
и в сыворотке крови. Накопление
гемосидерина и ферритина, наиболее
выраженное в печени, поджелудочной
железе и сердце, приводит к циррозу
печени, сахарному диабету и
кардиомиопатии.

Местный гемосидероз — состояние,
развивающееся при внесосудистом
разрушении эритроцитов (экстраваскулярный
гемолиз), т. е. в очагах кровоизлияний.
Оказавшиеся вне сосудов эритроциты
теряют гемоглобин и превращаются в
бледные круглые тельца («тени»
эритроцитов), свободный гемоглобин и
обломки эритроцитов идут на построение
пигмента. Сидеробластами и сидерофагами
становятся лейкоциты, гистиоциты,
ретикулярные клетки, эндотелий, эпителий.
Сидерофаги могут долго сохраняться на
месте бывшего кровоизлияния, нередко
они переносятся током лимфы в близлежащие
лимфатические узлы, где задерживаются,
и узлы становятся ржавыми. Часть
сидерофагов разрушается, пигмент
высвобождается и в дальнейшем снова
подвергается фагоцитозу.

Гемосидерин образуется при всех
кровоизлияниях, как мелких, так и крупных.
В небольших кровоизлияниях, которые
чаще имеют характер диапедезных,
обнаруживается только гемосидерин. При
крупных кровоизлияниях по периферии,
среди живой ткани образуется гемосидерин,
а в центре — кровоизлияния, где аутолиз
происходит без доступа кислорода и
участия клеток, появляются кристаллы
гематоидина.

В зависимости от условий развития
местный гемосидероз может возникать в
пределах не только участка ткани
(гематома), но и целого органа. Таков
гемосидероз легких, наблюдающийся при
ревматическом митральном пороке сердца,
кардиосклерозе и др. (рис. 38). Хронический
венозный застой в легких ведет к
множественным диапедезным кровоизлияниям,
в связи с чем в межальвеолярных
перегородках, альвеолах, лимфатических
сосудах и узлах легких появляется
большое число нагруженных гемосидерином
клеток (см. Венозное полнокровие).

Билирубин — важнейший желчный пигмент.
Его образование начинается в
гистиоцитарно-макрофагальной системе
при разрушении гемоглобина и отщеплении
от него гема. Гем теряет железо и
превращается в биливердин, при
восстановлении которого образуется
билирубин в комплексе с белком. Гепатоциты
осуществляют захват пигмента, конъюгацию
его с глюкуроновой кислотой и экскрецию
в желчные капилляры. С желчью билирубин
поступает в кишечник, где часть его
всасывается и вновь попадает в печень,
часть — выводится с калом в виде
стеркобилина и мочой в виде уробилина.
В норме билирубин встречается в
растворенном состоянии в желчи и в
небольшом количестве в плазме крови.

Билирубин представлен красно-желтыми
кристаллами. Он не содержит железа. Для
выявления его употребляют реакции,
основанные на способности пигмента
легко окисляться с образованием различно
окрашенных продуктов. Такова, например,
реакция Гмелина, при которой под
воздействием концентрированной азотной
кислоты билирубин дает сначала зеленое,
а затем синее или пурпурное окрашивание.

Нарушение обмена билирубина связано с
расстройством его образования и
выделения. Это ведет к повышенному
содержанию билирубина в плазме крови
и желтому окрашиванию им кожи, склер,
слизистых и серозных оболочек и внутренних
органов — желтухе.

Механизм развития желтухи различен,
что позволяет выделять три ее вида:
надпеченочную (гемолитическую), печеночную
(паренхиматозную) и подпеченочную
(механическую).

Надпеченочная (гемолитическая) желтуха
характеризуется повышенным образованием
билирубина в связи с увеличенным распадом
эритроцитов. Печень в этих условиях
образует большее, чем в норме, количество
пигмента, однако вследствие недостаточности
захвата билирубина гепатоцитами уровень
его в крови остается повышенным.
Гемолитическая желтуха наблюдается
при инфекциях (сепсис, малярия, возвратный
тиф) и интоксикациях (гемолитические
яды), при изоиммунных (гемолитическая
болезнь новорожденных, переливание
несовместимой крови) и аутоиммунных
(гемобластозы, системные заболевания
соединительной ткани) конфликтах. Она
может развиваться и при массивных
кровоизлияниях, геморрагических
инфарктах в связи с избыточным поступлением
билирубина в кровь из очага распада
эритроцитов, где желчный пигмент
выявляется в виде кристаллов. С
образованием в гематомах билирубина
связано изменение их окраски.

Гемолитическая желтуха может быть
обусловлена дефектом эритроцитов.
Таковы наследственные ферментопатии
(микросфероцитоз, овалоцитоз),
гемоглобинопатии, или гемоглобннозы
(талассемия, или гемоглобиноз F;
серповидноклеточная анемия, или
гемоглобиноз S), пароксизмальная ночная
гемоглобинурия, так называемые шунтовые
желтухи (при дефиците витамина В12,
некоторых гипопластических анемиях и
др.).

Печеночная (паренхиматозная) желтуха
возникает при поражении гепатоцитов,
в результате чего нарушаются захват
ими билирубина, конъюгация его с
глюкуроновой кислотой и экскреция.
Такая желтуха наблюдается при остром
и хроническом гепатитах, циррозах
печени, медикаментозных ее повреждениях
и аутоинтоксикации, например при
беременности, ведущих к внутрипеченочному
холестазу. Особую группу составляют
ферментопатические печеночные желтухи,
возникающие при наследственных пигментных
гепатозах, при которых нарушена одна
из фаз внутрипеченочного обмена
билирубина.

Подпеченочная (механическая) желтуха
связана с нарушением проходимости
желчных протоков, что затрудняет
экскрецию и определяет регургитацию
желчи. Эта желтуха развивается при
наличии препятствий оттоку желчи из
печени, лежащих внутри или вне желчных
протоков, что наблюдается при
желчно-каменной болезни, раке желчных
путей, головки поджелудочной железы и
сосочка двенадцатиперстной кишки,
атрезии (гипоплазии) желчных путей,
метастазах рака в перипортальные
лимфатические узлы и печень. При застое
желчи в печени возникают очаги некроза
с последующим замещением их соединительной
тканью и развитием цирроза (вторичный
билиарный цирроз). Застой желчи
приводит к расширению желчных протоков
и разрыву желчных капилляров. Развивается
холемия, которая вызывает не только
интенсивную окраску кожи, но и явления
общей интоксикации, главным образом от
воздействия на организм циркулирующих
в крови желчных кислот (холалемия).
В связи с интоксикацией понижается
способность крови к свертыванию,
появляются множественные кровоизлияния
(геморрагический синдром). С
аутоинтоксикацией связано поражение
почек, развитие печеночно-почечной
недостаточности.

Гематоидин — не содержащий железа
пигмент, кристаллы которого имеют вид
ярко-оранжевых ромбических пластинок
или иголок, реже — зерен. Он возникает
при распаде эритроцитов и гемоглобина
внутриклеточно, но в отличие от
гемосидерина в клетках не остается и
при гибели их оказывается свободно
лежащим среди некротических масс.
Химически он идентичен билирубину.

Скопления гематоидина находят в старых
гематомах, рубцующихся инфарктах, причем
в центральных участках кровоизлияний
— вдали от живых тканей.

Гематины представляют собой окисленную
форму гема и образуются при гидролизе
оксигемоглобина. Они имеют вид
темно-коричневых или черных ромбовидных
кристаллов или зерен, дают двойное
лучепреломление в поляризованном свете
(анизотропны), содержат железо, но в
связанном состоянии.

К выявляемым в тканях гематинам относят:
гемомеланин (малярийный пигмент),
солянокислый гематин (гемин) и формалиновый
пигмент. Гисто-химические свойства этих
пигментов идентичны.

Гемомеланин (малярийный пигмент)
возникает из простетической части
гемоглобина под влиянием плазмодиев
малярии, паразитирующих в эритроцитах.
При малярии развивается гемомеланоз,
так как при разрушении эритроцитов
малярийный пигмент попадает в кровь и
подвергается фагоцитозу макрофагами
селезенки, печени, костного мозга,
лимфатических узлов, головного мозга
(при малярийной коме). Эти органы
приобретают аспидно-серую окраску. В
них наряду с малярийным пигментом
наблюдается отложение гемосидерина.

Солянокислый гематин (гемин) находят
в эрозиях и язвах желудка, где он возникает
под воздействием на гемоглобин ферментов
желудочного сока и хлористоводородной
кислоты. Область дефекта слизистой
оболочки желудка приобретает буро-черный
цвет.

Формалиновый пигмент в виде
темно-коричневых игл или гранул
встречается в тканях при фиксации их в
кислом формалине (этот пигмент не
образуется, если формалин имеет рН >
6,0). Его считают производным гематина.

Порфирины — предшественники простетической
части гемоглобина, имеющие, как и гем,
то же тетрапиррольное кольцо, но лишенное
железа. По химической природе порфирины
близки билирубину: они растворимы в
хлороформе, эфире, пиридине. Метод
выявления порфиринов основан на
способности растворов этих пигментов
давать красную или оранжевую флюоресценцию
в ультрафиолетовом свете (флюоресцирующие
пигменты). В норме порфирины обнаруживаются
в крови, моче, тканях. Они обладают
свойством повышать чувствительность
организма, прежде всего кожи, к свету и
являются поэтому антагонистами меланина.

При нарушениях обмена порфиринов
возникают порфирии, для которых
характерно увеличение содержания
пигментов в крови (порфиринемия) и
моче (порфиринурия), резкое повышение
чувствительности к ультрафиолетовым
лучам (светобоязнь, эритема, дерматит).
Различают приобретенную и врожденную
порфирии.

Приобретенная порфирия наблюдается
при интоксикациях (свинец, сульфазол,
барбитураты), авитаминозах (пеллагра),
пернициозной анемии, некоторых
заболеваниях печени. Отмечаются нарушения
функции нервной системы, повышенная
чувствительность к свету, нередко
развиваются желтуха, пигментация кожи,
в моче обнаруживают большое количество
порфиринов.

Врожденная порфирия — редкое
наследственное заболевание. При нарушении
синтеза порфирина в эритробластах
(недостаточность уропорфириногена III
— косинтетазы) развивается эритропоэтическая
форма, а при нарушении синтеза порфирина
в клетках печени (недостаточность
уропорфирина III — косинтетазы) — печеночная
форма порфирии. При эритропоэтической
форме порфирии развивается гемолитическая
анемия, поражаются нервная система и
желудочно-кишечный тракт (рвота, диарея).
Порфирины накапливаются в селезенке,
костях и зубах, которые приобретают
коричневый цвет; моча, содержащая большое
количество порфиринов, становится
желто-красной. При печеночной форме
порфирии печень увеличивается, становится
серо-коричневой, в ожиревших гепатоцитах,
помимо отложений порфиринов, находят
гемосидерин.