Нарушения обмена веществ при холестерине

ХОЛЕСТЕРИНОВЫЙ ОБМЕН

ХОЛЕСТЕРИНОВЫЙ ОБМЕН (греческий chole желчь + stereos твердый) — совокупность реакций биосинтеза холестерина (см.) и его распада в организме человека и животных. В организме человека за сутки около 500 мг холестерина окисляется в желчные кислоты, примерно такое же количество стеринов экскретируется с фекалиями, около 100 мг выделяется с кожным салом, небольшое количество холестерина (около 40 мг) используется для образования кортикоидных и половых гормонов, а также витамина D3, 1-2 мг холестерина выводится с мочой. У кормящих женщин с грудным молоком выделяется 100- 200 мг холестерина в сутки. Эти потери восполняются за счет синтеза холестерина в организме (у взрослого человека в сутки около 700-1000 мг) и поступления его с пищей (300- 500 мг). Холестерин, а также часть холестерина, поступившего в просвет кишечника с желчью, всасывается в тонкой кишке в форме жировых мицелл (см. Жировой обмен). Эфиры холестерина предварительно гидролизуются при действии холестеринэстеразы (см.) панкреатического и кишечного соков. В стенке тонкой кишки холестерин используется для образования хиломикронов (см. Липопротеиды), в составе которых он поступает сначала в лимфатическую систему, а затем в кровяное русло.

В капиллярах жировой и некоторых других тканей в результате воздействия на хиломикроны липопротеид-липазы образуются частицы, обогащенные эфирами холестерина и фосфолипидами, получившие название ремнантных (остаточных) частиц. Эти частицы задерживаются в печени, где подвергаются распаду. Освободившийся при этом холестерин наряду с холестерином, синтезированным в печени, образует так называемый общий пул печеночного холестерина, который используется по мере необходимости для образования липопротеидов (см.).

Установлено, что у человека и некоторых животных липопротеиды низкой плотности транспортируют холестерин в органы и ткани, причем захват липоиротеидных частиц клетками этих органов и тканей осуществляется при участии специфических рецепторов. Холестерин, доставленный в клетку в составе липопротеидных частиц, идет на покрытие потребностей клетки (образование мембран при делении клетки, синтез стероидных гормонов и др.). Избыточная часть неэтерифицированного (свободного) холестерина превращается в его эфиры при действии содержащегося в клетке фермента — холестеролацилтрансферазы (КФ 2.3.1.26). Обратный транспорт неэтерифицированного холестерина из различных органов и тканей в печень осуществляется липопротеидами высокой плотности, причем в кровяном русле происходит этерификация захваченного холестерина при участии лецитина и фермента холестерин-лецитин — ацилтрансферазы (КФ 2.3.1.43). Доставленный таким путем в печень холестерин идет на образование желчных кислот (см.).

Синтез холестерина

Общая схема биосинтеза холестерина

Синтез холестерина осуществляется в клетках почти всех органов и тканей, однако в значительных количествах он образуется в печени (80%), стенке тонкой кишки (10%) и коже (5%). К. Блох, Ф. Линен и др. показали основные реакции биосинтеза холестерина (их не менее 30). Сложный процесс биосинтеза холестерина можно разделить на три стадии: 1) биосинтез мевалоновой кислоты; 2) образование сквалена из мевалоновой кислоты; 3) циклизация сквалена и образование холестерина (см. схему).

Считают, что главным источником образования мевалоновой кислоты в печени является ацетил-КоА, а в мышечной ткани — лейцин. И то и другое соединения в результате ряда энзиматических реакций образуют бета-гидрокси-бета-метилглутарил-КоА (ГМГ-КоА), который затем восстанавливается в мевалоновую кислоту. В последнее время показано, что в синтез мевалоновой кислоты в печени может включаться и малонил-КоА.

Реакцией, определяющей скорость биосинтеза холестерина в целом, является восстановление ГМГ-КоА в мевалоновую кислоту; этот процесс катализирует фермент НАДФ-Н2-зависимая ГМГ-КоА-редуктаза (КФ 1.1.1.34). Именно этот фермент подвержен воздействиям со стороны ряда факторов. Так, активность ГМГ-КоА-редуктазы повышается (или содержание ее в печени возрастает) и скорость синтеза холестерина в целом увеличивается при действии ионизирующего излучения, введении тиреоидных гормонов, поверхностно-активных веществ, холестирамина, а также при гипофизэктомии. Угнетение синтеза холестерина отмечается при голодании, тиреоидэктомии и при поступлении в организм пищевого холестерина. Последний угнетает активность (или синтез) фермента ГМГ-КоА-редуктазы.

Синтез холестерина в стенке тонкой кишки регулируется исключительно концентрацией желчных кислот. Так, отсутствие их в кишечнике при наличии наружного желчного свища ведет к повышению синтеза холестерина в тонкой кишке в 5-10 раз.

На второй стадии синтеза происходит фосфорилирование мевалоновой кислоты при участии АТФ и образование нескольких фосфорилированные промежуточных продуктов (см. Фосфорилирование). При декарбоксилировании одного из них образуется изопентенил-пирофосфат, часть которого превращается в диметилаллил-пирофосфат. Взаимодействие этих двух соединений приводит к образованию димера — геранил-пирофосфата, содержащего 10 атомов углерода. Геранил-пирофосфат конденсируется с новой молекулой изопентенил-пирофосфата и образует тример — фарнезил-пирофосфат, содержащий 15 атомов углерода. Эта реакция идет с отщеплением молекулы пирофосфата. Затем две молекулы фарнезил-пирофосфата конденсируются, теряя каждая свой пирофосфат, и образуют гексамер сквален, содержащий 30 атомов углерода.

Третья стадия синтеза включает окислительную циклизацию сквалена, сопровождающуюся миграцией двойных связей и образованием первого циклического соединения — ланостерина. Ланостерин уже имеет гидроксильную группу в положении 3 и три лишние (по сравнению с холестерином) метильные группы. Дальнейшее превращение ланосте-рина может совершаться двумя путями, причем и в том и в другом случае промежуточными продуктами являются соединения стериновой природы. Более доказанным считается путь через 24, 25-дигидроланостерин и ряд других стеринов, включая 7-дигидрохолестерин, служащий непосредственным предшественником холестерина. Другой возможный путь — превращение ланостерина в зимостерин, а затем в десмостерин, из которого при восстановлении образуется холестерин.

Если суммировать общий итог всех реакций биосинтеза холестерина, то он может быть представлен в следующем виде:

18CH3CO-S-KoA + 10(H+) + 1/2O2 -> C27H46O + 9CO2 + 18KoA-SH. Источником углерода холестерина является ацетил-КоА (им может быть также малонил-КоА и лейцин), источником водорода — вода и никотин-амида дениндинуклеотидфосфат, а источником кислорода — молекулярный кислород.

Начиная со сквалена и кончая холестерином все промежуточные продукты биосинтеза нерастворимы в водной среде, поэтому они участвуют в конечных реакциях биосинтеза холестерина в связанном со сквален или стеринпереносящими белками состоянии. Это позволяет им растворяться в цитоплазме клетки и создает условия для протекания соответствующих реакций. Холестерин-переносящий белок обеспечивает также перемещение стеринов внутри клетки, что имеет важное значение для вхождения его в мембрану клетки, а также для транспорта в клеточные системы, осуществляющие катаболизм холестерина.

Катаболизм холестерина протекает в печени (окисление его в желчные кислоты), в надпочечниках и плаценте (образование из холестерина стероидных гормонов), в тестикулярной ткани и яичниках (образование половых гормонов). При биосинтезе холестерина в коже на завершающей стадии образуется небольшое количество 7-дегидрохолестерина. Под влиянием УФ-лучей он превращается в витамин D3.

Своеобразные превращения претерпевает холестерин в толстой кишке. Речь идет о той части пищевого холестерина или холестерина, поступившего в кишечник с желчью, которая не подверглась всасыванию. Под влиянием микробной флоры толстой кишки происходит восстановление холестерина и образование так наз. нейтральных стеринов. Главным их представителем является копростерин. Экспериментальные исследования, проведенные с использованием радиоизотопных и других методов, показали, что скорость обновления холестерина в различных органах и тканях неодинакова; наиболее высока она в надпочечниках и печени и чрезвычайно низка в мозге взрослых животных.

Патология холестеринового обмена

Нарушения холестеринового обмена обычно связаны с дисбалансом между количеством синтезируемого в организме и поступающего с пищей холестерина, с одной стороны, и количеством холестерина, подвергающегося катаболизму,- с другой. Эти нарушения проявляются в изменении уровня холестерина в плазме крови, которые классифицируются как гиперхолестеринемия или гипохолестеринемия (для взрослого населения высокоразвитых стран величины выше 270 мг/100 мл и ниже 150 мг/100 мл соответственно).

Гиперхолестеринемия может быть первичной (наследственной или алиментарной) и вторичной, обусловленной различными заболеваниями. Наследственная (семейная) гиперхолестеринемия характеризуется высоким уровнем холестерина и липопротеидов низкой плотности (ЛПНГЛ в плазме крови. При гомозиготной гиперхолестеринемии уровень холестеринемии может достигать 700- 800 мг/100 мл, а при гетерозиготной — 300-500 мг/100 мл. В основе наследственной гиперхолестеринемии лежит генетически обусловленное отсутствие (у гомозигот) или недостаток (у гетерозигот) специфических рецепторов к липопротеидам низкой плотности у клеток, вследствие чего резко снижается захват и последующий катаболизм этих богатых холестерином липопротеидов клетками паренхиматозных органов и тканей. В результате пониженного захвата и снижения катаболизма липопротеидов низкой плотности развивается гиперхолестеринемия (см.). Последняя приводит к раннему развитию атеросклероза (см.) и его клинических проявлений — ишемической болезни сердца (см.), преходящей ишемии мозга (см. Инсульт) и др. Особенно тяжело протекает атеросклероз при гомозиготной форме; у таких больных часто наблюдается ксантоматоз (см.), липоидная дуга роговицы (отложение холестерина в роговицу глаз), инфаркт миокарда в юношеском возрасте.

Распространенность гомозиготной формы гиперхолестеринемии невелика (примерно один случай на 1 млн. жителей). Чаще встречается гетерозиготная форма — один случай на 500 жителей.

Алиментарная гиперхолестеринемия характеризуется повышенным уровнем холестерина в плазме крови вследствие длительного потребления больших количеств пищи, богатой холестерином (куриные желтки, икра, печень, животные жиры и др.). Алиментарная гиперхолестеринемия той или иной степени выраженности характерна для жителей высокоразвитых индустриальных стран. Согласно популяционным исследованиям имеется прямая зависимость между уровнем холестерина в крови и распространенностью ишемической болезни сердца.

В эксперименте на различных животных (кролики, морские свинки, обезьяны) показано, что введение массивных доз холестерина с пищей приводит к резко выраженной гиперхолестеринемии и быстрому развитию атеросклероза. Экспериментальные модели гиперхолестеринемии и атеросклероза, впервые предложенные H. Н. Аничковым и С. С. Халатовым (1913), широко используются в научных исследованиях.

Вторичная гиперхолестеринемия встречается при гипотиреозе (см.), сахарном диабете (см. Диабет сахарный), нефротическом синдроме (см.), подагре (см.) и др. и нередко сопровождается развитием атеросклероза (см. Гиперхолестеринемия).

Выделяют первичную и вторичную гипохолестеринемию. Первичная гипохолестеринемия характерна для наследственного заболевания — абеталипопротеинемии (см.). При этой болезни отмечается почти полное отсутствие в плазме крови липопротеидов низкой плотности (у гомозигот) или значительное их снижение (у гетерозигот). Уровень общего холестерина не превышает 75 мг/ 100 мл. Гомозиготная форма болезни протекает исключительно тяжело. В основе абеталипопротеинемии лежит генетически обусловленное нарушение синтеза апопротеина В — главного белка липопротеидов низкой плотности.

Вторичные гипохолестеринемии наблюдаются при кахексии, гипертиреоидизме, аддисоновой болезни и паренхиматозных заболеваниях печени, при ряде инфекционных болезней и интоксикациях (см. Гипохолестеринемия). При недостаточной активности в плазме крови фермента лецитин — холестерин -ацилтрансферазы, или ЛХАТ (наследственная ЛXАТ-недостаточность), ответственного за этерификацию холестерина плазмы, наблюдается накопление неэтерифицированного холестерина в мембранах эритроцитов и клетках почек, печени, селезенки, костного мозга, роговицы глаза. Резко снижается доля этерифицированного холестерина в плазме крови и одновременно повышается уровень неэтерифицированного холестерина и лецитина. У больных с наследственной ЛXAT-недостаточностыо стенки артерий и капилляров подвержены деструктивным изменениям, что связано с отложением в них липидов. Наиболее тяжелые изменения происходят в сосудах почечных клубочков, что приводит к развитию почечной недостаточности (см.).

Одним из распространенных нарушений холестериновый обмен. является образование желчных камней, основной составной частью которых является холестерин (см. Желчнокаменная болезнь). Образование желчных камней происходит вследствие выкристаллизовывания холестерина при относительно высокой его концентрации в желчи и относительно низкой концентрации в ней желчных кислот и фосфолипидов, обладающих способностью растворять холестерин. Исследования показали, что имеется прямая связь между уровнем холестерина в плазме крови и распространенностью холестероза (см.) и желчнокаменной болезни.

Библиогр.: Климов А. Н, и Н икульчева Н. Г. Липопротеиды, дислипопротеидемии и атеросклероз, Л., 1984; Полякова Э. Д. Пути биосинтеза холестерина в печени и их регуляция, в кн.: Липиды, структура,биосинтез, превращения и функции, под ред. С. Е. Северина, с. 131, М., 1977;она же, Регуляция содержания холестерина в клетке, в кн.: Биохимия липидов и их роль в обмене веществ, под ред.С. Е. Северина, с. 120, М., 1981; Финагин Л. К. Обмен холестерина и его регуляция, Киев, 1980; Lipids and lipidoses, ed. by G. Schettler, B.- Heidelberg, 1967; Sodhi H. S., Kudchod-k a r B. J. a. Mason D. T. Clinical methods in study of cholesterol bolism, Basel a. o., 1979.

A. H. Климов

Источник

Причины повышенного холестерина

Источники холестерина

Холестерин — один из основных липидов, которые необходимы для строительства клеточных мембран, выработки ряда гормонов и желчных кислот, участвующих в переваривании жиров. Очень важно, чтобы организм не испытывал его дефицит. Большая часть циркулирующего в крови холестерина синтезируется в организме, в основном — в печени. Во многом уровень выработки зависит от содержания холестерина в употребляемых продуктах питания. Чем больше его поступает с пищей, тем меньше производится в организме, и наоборот. При некоторых наследственных нарушениях обмена веществ холестерин синтезируется в больших количествах, чем нужны организму1.

Ежедневно с продуктами питания мы потребляем от 100 до 300 мг холестерина. Наиболее богаты холестерином красные сорта мяса, молочные и другие продукты животного происхождения, содержащие насыщенные жиры. Чтобы холестерин в крови не превышал норму, доля насыщенных жиров должна быть до 7% от общего числа потребляемых калорий2.

Много вредных транс-жиров содержат полуфабрикаты, кондитерские, мучные изделия. Их высокая доля в рационе связана с повышением доли общего холестерина и ХС-ЛПНП и снижению уровня ХС-ЛПВП — «хорошего холестерина». Норма потребления транс-жиров составляет до 1% от общего количества жира, потребляемого с продуктами3.

Холестерин, поступающий в организм, достигая кишечника, смешивается с синтезированным в организме и начинает работать4. Однако иногда его содержание в крови становится слишком высоким. Почему так происходит?

Причины повышенного холестерина

1. 1

   Несбалансированный рацион

   Доказано, что высокое содержание холестерина в продуктах связано с повышением его содержания в крови. С каждыми 100 мг вещества, поступившими «сверх нормы», его концентрация в крови увеличивается в среднем на 10 мг/дл. И наоборот — при снижении уровня холестерина в продуктах питания на 200 мг в сутки содержание общего холестерина в крови уменьшается примерно на 10 мг/дл5.

2. 2

   Вредные привычки

   На содержание липидов в крови существенно влияет алкоголь. Злоупотребление спиртными напитками — одна из причин гиперхолестеринемии. Чаще всего повышается концентрация фракции триглицеридов6.

   Ученые доказали и тесную связь между повышением уровня холестерина и курением. Результаты исследований показывают, что у курильщиков по сравнению с некурильщиками намного выше содержание фракций «плохого» холестерина6.

   Доказана зависимость между числом выкуриваемых сигарет в день и уровнем «плохого» холестерина: чем больше человек курит, тем более высокий у него ХС-ЛПНП7.

1. 3

   Заболевания

   Повышенный холестерин может быть одним из следствий патологического процесса в организме. Гиперхолестеринемия возникает в результате ряда заболеваний6:

• гипотиреоз — заболевание щитовидной железы, при котором снижается уровень тиреоидных гормонов8;
• синдром поликистозных яичников;
• нефротический синдром, хронические заболевания почек;
• подагра;
• сахарный диабет;
• ожирение;
• системная красная волчанка;
• неврогенная анорексия.

1. 4

   Прием лекарственных препаратов

   Доказано, что холестерин может повышаться на фоне приема ряда лекарств6.

2. 5

   Наследственные нарушения обмена липидов

   Иногда повышение холестерина обусловлено наследственными мутациями. В таких случаях устанавливают диагноз первичной дислипидемии. Одна из частых наследственных причин повышенного холестерина — мутации в гене LDLR. На основе информации, заложенной в этом гене, синтезируется белок, который играет важную роль в регуляции уровня холестерина. Реже гиперхолестеринемия обусловлена мутациями в других генах6.

Иногда генетические аномалии — единственная причина чрезмерно высокого уровня холестерина, как, например, при семейной гиперхолестеринемии. У ряда больных повышение холестерина обусловлено негативным влиянием комбинации различных факторов — наследственного, диетического и так далее6.

Независимо от того, чем вызвана гиперхолестеринемия, ее необходимо как можно раньше диагностировать и принять меры к нормализации обмена липидов6.

Почему нужно контролировать содержание холестерина?

Исследования, которые проводились на протяжении 50 лет, неопровержимо свидетельствуют о тесной связи между повышенным холестерином и развитием атеросклероза. Зачастую протекая на начальных стадиях бессимптомно, атеросклероз приводит к сужению просвета крупных кровеносных сосудов, артерий, из-за скопления в них атеросклеротических бляшек9.

Уплотненные и жесткие атеросклеротически измененные артерии — одна из причин нарушения кровообращения. В результате повышается давление, развивается сердечная недостаточность, заболевания почек9.

В зависимости от того, какие артерии поражены, на фоне атеросклероза развиваются различные сердечно-сосудистые заболевания. Среди них10:

• ишемическая болезнь сердца (ИБС);
• инсульт;
• заболевания периферических артерий;
• патология почек и др.

Сегодня гиперхолестеринемия считается одной из самых распространенных причин этих болезней.

Атеросклероз необратим: невозможно возвратить сосудам эластичность и функциональность. Его лечение основано на снижении частоты возникновения заболеваний, связанных с атеросклерозом, и уменьшении смертности. В то же время множество сердечно-сосудистых заболеваний можно предотвратить, если исключить факторы риска, одно из ведущих мест среди которых принадлежит гиперхолестеринемии11.

Гиперхолестеринемия и сердечно-сосудистые заболевания

Механизм развития атеросклероза при повышенном холестерине хорошо изучен. Гиперхолестеринемия наряду с повышенным давлением и курением — основные факторы, стимулирующие повреждение эндотелия — слоя клеток, выстилающего внутреннюю поверхность сосудов. Он образует барьер между кровью и гладкой мускулатурой сосуда, а также вырабатывает вещества, регулирующие сосудистый тонус и многие другие процессы. Нарушение функции этого слоя клеток, или эндотелиальная дисфункция — основной этап в развитии атеросклероза12.

Одной из самых крупных научных работ, изучающих связь между высоким уровнем холестерина и ИБС стало Фремингемское исследование. Его результаты показали, что при повышении уровня общего холестерина с 200 до 300 мг/дл в течение 5 лет риск развития ИБС увеличивается в 3-5 раз в зависимости от возраста. В то же время установлено, что снижение уровня холестерина на 9% позволяет уменьшить вероятность развития осложнений данного заболевания у мужчин среднего возраста на 19%13.

Холестерин и его фракции наряду с другими ведущими факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний — возрастом, полом, курением, уровнем систолического давления — учитывается во время оценки коронарного риска по шкале SCORE (от английского Systemic Coronary Risk Evaluation — системная оценка коронарного риска). С ее помощью можно рассчитать риск развития фатального (с летальным исходом) сердечно-сосудистого события, общий риск развития ишемической болезни сердца и других сердечных заболеваний на протяжении ближайших десяти лет14.

Оценка риска по шкале SCORE

— прекрасная мотивация для выполнения назначений врача по изменению образа жизни и, в том числе, контролю уровня холестерина в крови.

Источник