Образование гормонов из холестерина

Стероидные гормоны. Как и другие стероидные гормоны, стероиды яичников образуются из холестерина (рис.331-3). В яичниках холестерин может синтезироваться и denovoиз двууглеродных предшественников; другим его источником служат липопротеиды низкой плотности (ЛПНП) крови. В обоих случаях он служит субстратом образования стероидных гормонов (рис.331 -4). Считается, что практически все клетки яичника обладают полным набором ферментов, необходимых для превращения холестерина в эстрадиол (см. рис.331-3). Однако в яичнике клетки разных типов содержат неодинаковое количество этих ферментов, и поэтому в отдельных участках органа преимущественно вырабатываются те или иные стероиды. Например, желтое тело в основном вырабатывает прогестерон и 17-гидроксипрогестерон, а клетки теки, и стромы превращают холестерин в андрогены — андростендион и тестостерон. Клетки гранулезы особенно активны в превращении андрогенов в эстрогены, и в качестве субстратов этого процесса используют андрогены, синтезируемые не только в них самих, но и в соседних клетках теки.

Рис.331-3. Основной путь биосинтеза стероидных гормонов в яичниках.

Хотя любая клетка яичника содержит, вероятно, полный набор ферментов, требующихся для образованияэстрадиола из холестерина, количество отдельных ферментов и соответственно главные синтезируемые гормоны в клетках разного типа оказываются неодинаковыми. Основные наборы ферментов в клетках желтого тела, стромы и гранулезы ограничены скобками. В результате эти клетки вырабатывают преимущественно прогестерон и 17-ОН-прогестерон, андрогены и эстрогены соответственно. Важнейшие точки влияния ЛГ и ФСГ на процессы биосинтеза показаны горизонтальными стрелками.

На рис.331-3 и 331-4 показаны и основные точки действия ЛГ и ФСГ. Например, ЛГ регулирует главным образом первый этап биосинтеза стероидных гормонов, а именно превращение холестерина в прегненолон, а также участвует в индукции ферментов, катализирующих последующие стадии этого процесса. ФСГ же регулирует конечный этап, т. е. ароматизацию андрогенов в эстрогены. Таким образом, ЛГ и без ФСГ способен усиливать поток субстратов и образование андрогенов и/или прогестерона, а ФСГ без ЛГ неэффективен, так как снижается количество субстратов для ароматизации.

Эстрогены. Природные эстрогены — это 18-углеродные стероиды, характеризующиеся ароматическим кольцом А, фенольной гидроксильной группой в положении С-3 и либо гидроксильной (эстрадиол), либо кетоновой (эстрон) группой в положении С-17 (см. рис.331-3). (Нумерацию атомов в кольцах стероидов см. на рис.330-1.) Основным эстрогеном, секретируемым яичниками и наиболее активным из природных эстрогенов, является эстрадиол. Яичники секретируют и эстрон, но в основном он образуется вне железы в процессе превращения андростендиона в периферических тканях. В моче из эстрогенов в наибольшем количестве присутствует эстриол (16-гидроксиэстрадиол). Он образуется путем 16- гидроксилирования эстрона и эстрадиола. Гидроксилирование эстрогенов в положении С-2 или С-4 приводит к образованию катехол-эстрогенов, которые могут действовать как внутриклеточные медиаторы определенных эффектов эстрогенов. Эстрогены способствуют формированию вторичных половых признаков у женщин и вызывают рост матки, утолщение слизистой оболочки влагалища, разжижение слизи шейки матки и развитие протоков в молочных железах.

Рис 331 -4. Клеточные взаимодействия в яичнике в течение фолликулярной (вверху) и лютеиновой (внизу) фазы.

Обозначения: ЛПНП — липопротеиды низкой плотности, ФСГ — фолликулостимулирующий гормон, ЛГ —лютеинизирующий гормон. (По В. R. Сагг, идр.,1982.)

Механизм действия эстрогенов в тканях-мишенях сходен с таковыми других стероидных гормонов и предполагает связывание со специфическим рецепторным белком цитозоля, последующее изменение конформации рецептора в транслокацию гормонрецепторного комплекса в ядро, где он присоединяется к ДНК и запускает транскрипцию информационных РНК. Последние в свою очередь обусловливают увеличение синтеза белка в цитоплазме клеток (см. гл.320).

Прогестерон. Прогестерон — 21 -углеродный стероид (см. рис.331 -3) — основной гормон, секретируемый желтым телом; способствует сохранению беременности. Он индуцирует секреторную активность эндометрия подготовленной эстрогенами матки, обеспечивая тем самым возможность имплантации оплодотворенной яйцеклетки. Прогестерон вызывает в эндометрии и децидуальную реакцию. Кроме того, он вызывает сокращение матки, увеличение вязкости слизи шейки матки, развитие железистой ткани молочных желез и повышение базальной температуры тела (термогенный эффект).

Андрогены. В яичниках, главным образом в клетках стромы и теки, синтезируются различные 19-углеродные стероиды, включая дегидроэпиандростерон, андростендион, тестостерон и дигидротестостерон. Основным 19-углеродным стероидом является андростендион (см. рис.330-3). Некоторое количество его секретируется в плазму, а остальное превращается в эстрогены в клетках гранулезы или в тестостерон в интерстициальной ткани. Превращение андростендиона в тестостерон и эстрогены может происходить и на периферии. Истинными андрогенами, способными взаимодействовать с соответствующими рецепторами и обусловливать тем самым признаки вирилизации у женщин, являются только тестостерон и дигидротестостерон (см. гл.46 и 330).

Другие гормоны

Роль других гормонов, синтезируемых яичниками, в физиологии человека остается неясной.

Релаксин — полипептидный гормон, вырабатываемый у человека желтым телом и отпадающей оболочкой матки, вызывает у животных размягчение шейки матки и разрыхление лонного сочленения, подготавливая организм к родам. Фолликулярный иигибин, или фолликулостатин (эквивалент тестикулярного ингибина), секретируется фолликулами и, по-видимому, регулирует секрецию ФСГ гипоталамо-гипофизарным комплексом. Регуляторный белок фолликулов (РБФ) из фолликулярной жидкости человека тормозит секрецию и рост клеток гранулезы. Гонадокринины — пептиды, выделенные из фолликулярной жидкости крысы, стимулируют секрецию гипофизом ФСГ и ЛГ как invitro, так и invivo. Кроме того, в гонадах представителей обоих полов присутствует вещество, идуцирующее мейоз (ВИМ), которое запускает начальные стадии мейоза, что в яичниках происходит раньше, чем в яичках. В отличие от этого яички плода мужского пола секретируют преимущественно вещество, предотвращающее мейоз (ВПМ), которое препятствует инициации мейоза до начала полового созревания, когда преобладает образование ВИМ.

Нормальный менструальный цикл. Менструальный цикл включает фолликулярную или пролиферативную, и лютеиновую, или секреторную, фазы (рис.331-5). Секреция ФСГ иЛГ контролируется по механизму отрицательной обратной связи стероидами яичников (особенно эстрадиолом) и, вероятно, ингибином, но реакция гонадотропинов на различное содержание стероидов непостоянна. По мере увеличения уровня эстрогенов секреция ФСГ прогрессивно снижается — типичная отрицательная обратная связь. В отличие от этого секреция ЛГ максимально ингибируется малыми количествами эстрогенов, а при повышении их уровня и хронически повышенной концентрации эстрадиола — возрастает. Это так называемая регуляция по механизму положительной обратной связи. Действие эстрогенов по механизму отрицательной обратной связи замыкается как в гипоталамусе, так и в гипофизе, а по механизму положительной обратной связи — главным образом на уровне гипофиза.

Продолжительность нормального менструального цикла определяют как время от начала одного менструального кровотечения до начала следующего. У женщин детородного возраста менструальный цикл длится в среднем 28±3 дня, а средняя продолжительность менструации 4±2 дня. В период менархе и перед менопаузой менструальные циклы более продолжительны. В конце каждого менструального цикла и при ослаблении функции желтого тела содержание эстрогенов и прогестерона г. плазме снижается, а уровень ФСГ в крови повышается. Под влиянием возрастающих количеств ФСГ начинается мобилизация фолликулов, что приводит к формированию доминантного в следующем цикле фолликула.

После начала менструации фолликулы продолждают созревать, но уровень ФСГ снижается. Примерно за 8—10 дней до выброса ЛГ в середине цикла содержание эстрадиола в плазме начинает повышаться. Это происходит из-за его секреции клетками гранулезы растущего доминантного фолликула. Содержание ЛГ также начинает увеличиваться (положительная обратная связь). Перед овуляцией секреция эстрадиола достигает максимума, а затем снижается. Дальнейший подъем уровня ЛГ в плазме обусловливает созревание фолликула, вслед за чем происходят его разрыв и овуляция (через 16—23 ч после пика ЛГ). Одновременно с повышением уровня ЛГ незначительно увеличивается содержание ФСГ в плазме, физиологическое значение этого явления остается неясным. Приблизительно в середине цикла начинает возрастать концентрация прогестерона в плазме, что облегчает действие эстрадиола на секрецию ЛГ по механизму положительной обратной связи.

Рис.331.5. Изменения гормональной среды, ткани яичников и эндометрия, а также базальной температуры тела и взаимосвязь этих изменений в ходе нормального менструального цикла.

В начале лютеиновой фазы содержание гонадотропинов в плазме снижается, а уровень прогестерона увеличивается. Вторичное повышение секреции эстрогенов способствует дальнейшему угнетению секреции гонадотропинов. К концу лютеиновой фазы уровень прогестерона и эстрогенов уменьшается, а содержание ФСГ возрастает, инициируя развитие следующего фолликула (обычно в другом яичнике) и следующий менструальный цикл.

В ответ на меняющийся уровень гормонов яичников в плазме возникают выраженные изменения эндометриальной выстилки полости матки (см. рис.331-5). Одновременно со снижением содержания эстрогенов и прогестерона в плазме и ослаблением функции желтого тела на поздних этапах лютеиновой фазы спиральные артериолы, снабжающие кровью эндометрий, резко сужаются, что приводит к ишемическому нейрозу, эсквамации эндометрия и кровотечению. Этот спазм сосудов обусловлен местно синтезирующимися простагландинами. Начало кровотечения — это первый день менструального цикла. До 4—5-го дня цикла эндометрий остается тонким. В пролиферативную фазу эстрогены вызывают рост желез эндометрия. Повышающееся после овуляции содержание прогестерона способствует дальнейшему утолщению эндометрия, но замедляет его быстрый рост. Затем эндометрий вступает в секреторную фазу, которая характеризуется извитостью желез, скрученными спиральными артериолами и секрецией. При ослаблении функции желтого тела (если не произошло зачатия) происходят изменения, приводящие к следующей менструации.

Для овуляторного цикла характерны двухфазные изменения базальной температуры тела, обусловленные меняющимся содержанием прогестерона (см. рис.331-5). Базальная температура тела после овуляции повышается на 0,3—0,5°Си сохраняется на этом уровне в течение всей лютеиновой фазы, а к началу следующей менструации восстанавливается исходная температура (36,2—36,4°С) (см. гл.9).

Клеточные взаимодействия в яичнике в ходе нормального цикла. Лютеинизирующий гормон стимулирует окружающие фолликул клетки теки к выработке андрогенов, и андростендион диффундирует через базальную мембрану фолликула в клетки гранулезы, где он ароматизируется в эстроген (см. рис.331-3 и 331-4).

Повышение уровня ФСГ в конце предыдущего менструального цикла стимулирует рост и мобилизацию первичных фолликулов, усиливая пролиферацию клеток гранулезы, что приводит к формированию доминантного фолликула. ФСГ повышает также активность и количество ферментов ароматизации в клетках гранулезы, превышающих андростендион в эстроген. Повышенная секреция эстрадиола вызывает увеличение числа эстрадиоловых рецепторов и дальнейшую пролиферацию клеток гранулезы. На поздних стадиях фолликулярной фазы ФСГ совместно с эстрадиолом индуцирует рецепторы ЛГ на клетках гранулезы. Действуя через эти рецепторы, ЛГ способствует увеличению секреции прогестерона в середине цикла. Считается, что количество продуцируемого фолликулом прогестерона лимитируется доступностью холестерина ЛПНП, служащего субстратом стероидогенеза, а также тем, что большая часть образуемого прогестерона подвергается в клетках теки дальнейшему метаболизму в андростендион. До овуляции клетки гранулезы фолликула погружены в фолликулярную жидкость, но плохо снабжаются циркулирующей кровью и, следовательно, ЛПНП плазмы. После овуляции клетки гранулезы васкуляризируются и приобретают способность использовать в качестве главного субстрата для синтеза прогестерона желтым телом холестерин ЛПНП плазмы (см. рис.331-4). Таким образом, повышенный синтез желтым телом прогестерона обусловливается повышением доступности субстрата. Максимальная секреция прогестерона желтым телом происходит на 8-й день после овуляции, т. е. во время максимальной васкуляризации клеток гранулезы.

Читать далее: Менопауза