Повышение холестерина при химиотерапии

Новости онкологии

26.04.2012

Что для кардиолога хорошо, то для онколога…
Является ли холестерин «абсолютным злом»?

Впервые данные о том, что существует связь между более низким уровнем холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и риском развития опухолей, были получены более 30 лет назад. В последующем (в 2007 году) они были подтверждены в мета-анализе Alawi Alsheikh-Ali и Richard Karas (Tufts University School of Medicine, Boston, MA), показавшем «значимую и линейную связь» между этими двумя показателями. Другое исследование, опубликованное этими же авторами в 2008 году, вновь подтвердило наличие связи между низким уровнем холестерина ЛПНП и повышенным риском развития злокачественных опухолей, одновременно продемонстрировав, что «искусственное» снижение уровня холестерина за счет терапии статинами с повышенным риском развития злокачественных опухолей не ассоциировалось.

Однако до настоящего времени оставался открытым вопрос о «векторе» причинно-следственной связи между этими двумя фактами: является ли более низкий уровень холестерина одной из причин развития злокачественных опухолей или, наоборот, наличие злокачественного новообразования приводит к снижению холестерина? Новые данные, полученные в рамках когортного исследования Framingham HeartStudy, возможно, позволят получить ответ на этот вопрос, во всяком случае, за счет исключения гипотезы обратной связи (гипотезы о том, что появление опухоли является причиной снижения уровня холестерина).

Основной вопрос, на который искали ответ в данном исследовании, заключался в следующем: наблюдается ли сниженный уровень холестерина до возникновения злокачественной опухоли или появляется лишь после ее развития. Ответ оказался весьма интригующим – более низкий уровень холестерина наблюдался у пациентов задолго до развития злокачественных опухолей (за 10-20 лет). Разумеется, исключение обратной связи не является однозначным подтверждением прямой причинно-следственной связи (низкий уровень холестерина является причиной развития опухолей), т.к. уровень холестерина может быть лишь признаком наличия других причин для развития злокачественных новообразований, но служит весьма веским основанием для продолжения исследований в этой области.

Результаты исследования, явившегося ретроспективным анализом данных пациентов, вошедших в Framingham HeartStudy, были доложены доктором Paul Michael Lavigne (Tufts Medical Center, Boston, MA) на 61-й ежегодной сессии Американского колледжа кардиологов (АСС) в марте 2012 года. В данное ретроспективное контролируемое исследование включались пациенты, у которых проводился длительный и полноценный контроль уровня холестерина ЛПНП, ранее не имевшие злокачественных новообразований и не принимавшие препараты для снижения уровня холестерина. В анализ были включены 201 пациент с выявленными на протяжении участия в исследовании злокачественными новообразованиями и 402 сопоставимых контрольных пациента, у которых злокачественные опухоли за период исследования не развились.

Результаты показали, что уровень холестерина ЛПНП имел обратную корреляцию с заболеваемостью злокачественными опухолями (чем ниже уровень холестерина, тем выше заболеваемость злокачественными новообразованиями), что согласовалось с ранее полученными данными. При этом тенденция к повышению уровня холестерина с возрастом имелась в обеих группах – и у больных с развившимися злокачественными опухолями, и у пациентов контрольной группы. Важно отметить, что речь не идет о сниженном (ниже нормы) уровне холестерина у больных с развившимися злокачественными опухолями. Наблюдавшийся у них уровень холестерина находился в пределах нормальных значений или даже превышал нормальные значения, но при этом был ниже, чем у больных из группы контроля.

Основным отличием этого исследования от ранее проведенных является тот факт, что уровень холестерина ЛПНН в нем определялся не в одной точке (на момент выявления злокачественной опухоли или за некоторое время до ее появления), а оценивался в длительном временном горизонте. В связи с этим удалось выявить, что различия (весьма незначительные в абсолютном исчислении, но при этом статистически значимые) в уровне холестерина между контрольной и основной группами существовали задолго до развития злокачественной опухоли. Интерпретируя данные этого исследования, безусловно, нужно понимать, что оно не было ни в коей мере посвящено исследованию механизмов, обусловливающих связь между уровнем холестерина и заболеваемостью злокачественными опухолями. Кроме того, в исследование не включались пациенты, принимавшие препараты для снижения уровня холестерина, что не позволяет использовать его для заключения о безопасности подобной терапии.

Новость подготовлена:
Жуков Н.В., член правления Общества-онкологов химиотерапевтов,
зав. отделением оптимизации лечения онкологических заболеваний у подростков и взрослых ФГБУ ФНКЦ ДГОИ

Анализ крови после химиотерапии очень волнует пациента, но пугает не сам факт сбора крови — это делают всегда одинаково и по лабораторному стандарту, тревожит возможный результат, определяющий жизнь больного на ближайшие две недели и перспективы на следующий курс химиотерапии.

Женщины переносят химиотерапию с более выраженными осложнениями на кровь, мужской организм меньше реагирует на токсичность терапии, чему пока не нашли объяснения, и традиционно «перевели стрелку» на половые гормоны.

Кровь после химиотерапии

Применение большинства цитостатиков неблагоприятно отражается на кроветворении пациента, какие-то препараты убивают больше клеток крови, какие-то, как винкаалкалоиды, почти не изменяют анализа. Для каждого противоопухолевого препарата определён процент вероятности тяжелого падения лейкоцитов, но применение комбинаций лекарств, причём неоднократно на протяжении нескольких недель, отметает все прогнозы на благополучный исход — пройти химиотерапию без потерь для кроветворения.

Не все ростки крови повреждаются цитостатиками одинаково, больше всех страдают лейкоциты, не подготовленные природой к долгой жизни — срок их существования чуть меньше двух недель, а потому и нестойкие к превратностям противоопухолевого лечения.

Тромбоциты живут чуть меньше, но приемлемый уровень поддерживается большим числом — их в 30-40 раз больше лейкоцитов. Тромбоцитопения — снижение числа тромбоцитов ниже 150 тысяч развивается при использовании небольшого числа цитостатиков, к примеру, тиофосфамида, часто начинается вместе с лейкопенией, но нормализация численности тромбоцитов задерживается на несколько недель после завершения цикла химиотерапии. Критический уровень тромбоцитов 32-34 тысячи, когда существенно возрастает риск кровотечения.

Красное кровяное тельце — эритроцит должен жить почти 120 дней, только через 3-4 месяца ему на смену из костного мозга выйдет молодая клетка, поэтому он более устойчив к химиотерапии и по организму их циркулирует 2-4 миллиона. Анемия — снижение гемоглобина и числа эритроцитов характерно для очень небольшого числа цитостатиков, как правило, к ней приводят несколько циклов химиотерапии платиновыми производными. Последствия анемии фатальны — не только ухудшается качество, но снижается продолжительность жизни и меняется чувствительность к лекарственному лечению, и при глубокой анемии противопоказано проведение химиотерапии даже для спасения жизни. Особенность постхимиотерапевтической анемии в нормальном содержании железа, то есть она не железодефицитная, я связана с недостаточным воспроизводством популяции красных кровяных клеток.

Устойчивость оболочки эритроцита к внешнему воздействию, в том числе к химиотерапии, определяет скорость их выпадения в осадок, проверяемую реакцией оседания эритроцитов в пробирке за 60 минут — СОЭ. СОЭ возрастает при дефектах красных кровяных телец, химиотерапия способна деформировать эритроцит, но в большей мере от цитостатиков страдает именно воспроизводство клеток крови в костном мозге. В большинстве случаев СОЭ после ХТ изменяется относительно исходного показателя не очень сильно и часто параллельно содержанию в эритроците гемоглобина. Вопреки расхожему мнению, СОЭ мало реагирует на течение онкологического заболевания, но активно изменяется при воспалении или инфекции, нередко сопровождающих распространенную злокачественную опухоль. Высокая СОЭ часто сочетается с анемией.

Активнее всех на химиотерапию реагируют лейкоциты, составляемые пятью фракциями: нейтрофилы, эозинофилы, лимфоциты, моноциты и базофилы. Самые чувствительные к цитостатикам — нейтрофилы, в анализе крови их обозначают, как палочкоядерные и сегментоядерные лейкоциты. В норме нейтрофилов должно быть не менее 1500, то есть не меньше половины всех лейкоцитов, именно они отвечают за противостояние иммунитета воспалению и инфекции.

Снижение фракции лимфоцитов, представленных главными иммунными защитниками Т-лимфоцитами и клетками иммунной памяти В-лимфоцитами, после химиотерапии часто не явное и не столь разительное, как нейтрофилов. Выраженная лимфопения характерна для тяжелых нарушений иммунитета, ВИЧ/СПИД в том числе. После химиотерапии пациенты отмечают некоторое учащение заболеваемости вирусными респираторными инфекциями, но исследований по проблеме не проводилось, неизвестно насколько личное впечатление соответствует действительности. Предполагают, что при успешной химиотерапии злокачественной опухоли показатели иммунитета только улучшаются.

Трансаминазы крови — АЛТ и АСТ отражают не влияние противоопухолевых препаратов на клеточные фракции крови, а повреждающее действие цитостатиков и иммуноонкологических препаратов на печеночную ткань. Химиопрепараты приводят к токсическому гепатиту, а иммунные противоопухолевые лекарства — к аутоиммунному гепатиту. Гепатиты могут протекать бессимптомно и проявляться только изменением уровня трансаминаз, причём в зависимости от тяжести печеночного повреждения АЛТ может повышаться втрое и даже более чем в 20 раз превышать верхнюю границу нормы.

Как повысить лейкоциты после химиотерапии?

Лейкоциты, а именно нейтрофилы, после химиотерапии могут снизиться до критического уровня, что оборачивается тяжелыми инфекциями. Особенная форма генерализованной воспалительной реакции после химиотерапии — фебрильная нейтропения, когда ничего, кроме высокой температуры и тяжелого состояния у пациента не находят: нет объективных признаков сепсиса, пневмонии и воспалений других органов. В анализе крови не находят никакой патологической микрофлоры — всё стерильно, только нейтрофилов меньше нормы, причём процентное соотношение может сохраниться.

Нейтропения по степеням разделяется так:

• абсолютное число клеток от полутора тысяч до тысячи, что не исключает развития фебрильной нейтропении после химиотерапи, то есть однократного повышения температуры более 38,5℃ или дважды за одни сутки более 38℃
• средняя степень от тысячи до 500 клеток;
• тяжёлая нейтропения или агранулоцитоз, то есть отсутствие гранулоцитов — падение уровня нейтрофилов ниже 500.

Стимуляция лейкопоэза необходима только при фебрильной нейтропении, бессимптомное снижение фракции лейкоцитов требует коррекции только у ослабленных множественными хроническими болезнями пациентов.

Единственно эффективные препараты — колониестимулирующие факторы (КСФ), их несколько видов по преимущественной направленности на стимуляцию ростков белого кроветворения. Препараты активируют повышение рождаемости и скорость созревания нейтрофилов в костном мозге, при первичном использовании КСФ в анализе крови результат виден уже через несколько часов.

Никакие другие лекарства, кроме КСФ, не влияют на воспроизводство лейкоцитов, а только способствуют быстрому выведению депонированных лейкоцитов из костного мозга, истощая ресурсы кроветворение. На численности представителей белой крови не отражается питание пациента и какие-либо процедуры.

Использование стимуляторов кроветворения не только сопровождается неприятными побочными реакциями, но со временем тоже истощает резервы костного мозга, поэтому для КСФ определены строгие показания. КСФ никогда не совмещают с химиотерапией, препарат вводят на следующие сутки после цитостатика.

Как повысить гемоглобин после химиотерапии?

Как правило, анемия развивается после многократных курсов химиотерапии и в большинстве случаев не требует срочных мер в виде переливания эритроцитарной массы, как необходимо при обильном кровотечении. 

По степени выраженности анемия бывает:

• легкой — гемоглобин на уровне 100-119 грамм на литр, как правило, на самочувствии почти не отражается, если у больного не очень распространенный раковый процесс;
• средняя степень при гемоглобине 80-99 г/л, недостаток переносимого в ткани кислорода проявляется снижением функциональных возможностей организма, возможна одышка при физической нагрузке и слабость с быстрой утомляемостью;
• тяжелой анемия становится при снижении уровня гемоглобина за 80 грамм на литр крови, главным образом, страдает самочувствие, но возможны и объективные нарушения со стороны органов сердечно-сосудистой системы.

Уровень гемоглобина повышают инъекциями эритропоэтинов, приступают к лечению при тяжелой степени. Повышение гемоглобина констатируют после нескольких месяцев лечения только у 60-70% пациентов, особенно эффективны эритропоэтины при анемии на фоне химиотерапии производными платины.

Лечение анемии длительное — несколько месяцев и часто на фоне инъекций препаратами железа. Нет однозначного понимания, меняют ли стимуляторы эритропоэза качество жизни в лучшую сторону, но использование эритропоэтина тоже сопряжено с побочными эффектами, особенно неприятное и опасное — повышение свертываемости крови с образованием тромбов. Из-за вероятности тромбозов стимулятор противопоказан пациентам с ограниченной двигательной активностью и историей тромбозов, не сочетается с КСФ и некоторыми цитостатиками.

Как часто нужно делать анализ крови?

Анализы крови — общий с лейкоцитарной формулой и тромбоцитами, а также развернутый биохимический, необходимо делать перед каждым циклом химиотерапии. При длительном цикле с еженедельными введениями препаратов уровень нейтрофилов должен проверяться накануне введения, потому что уровень лейкоцитов начинает снижаться на 7-10 дни после первой инъекции цитостатика.

Время выполнения контрольного анализа крови после химиотерапии ориентируется на исходное состояние и применяемую комбинацию цитостатиков, то есть всегда индивидуально, но не позже 5-7 дней после завершения химиотерапии. Дальнейший контроль зависит от глубины нейтропении, не исключается ежедневный мониторинг показателей. При нормализации уровня лейкоцитов следующий анализ планируется перед началом химиотерапии.

Как подготовиться к анализу крови после химиотерапии?

Для большей достоверности показателей любой анализ крови сдается натощак и лучше утром после 8-часового перерыва на еду. Перед анализом необходимо пару часов воздержаться от курения. Остальные ограничения определяются лечащим химиотерапевтом.

В анализе крови важны все показатели, отклонившиеся от нормы, потому что каждый отражает какие-то патологические изменения в организме. Ошибки в достоверности показателей возможны, но надо учитывать, что изменения в численности клеток крови не только ежедневные, но и ежечасные, костный мозг не имеет перерывов на обед и выходных, он каждую секунду трудится, рожая новые клеточки и выращивая их для выпуска в кровеносное русло.

Колебания биохимических показателей более стабильны, так как отражают состояние органов и целых систем органов, поэтому исследование делается ежемесячно, если нет повода смотреть чаще.

Противопоказания к химиотерапии

Противоопухолевое лечение токсичное по своей сути — химиотерапия убивает любые клетки, не все нормальные ткани способны противостоять цитостатикам.

В каждом клиническом случае время введения химиопрепарата и его доза определяется индивидуально, исходя из множества критериев. Формально химиотерапию нельзя начинать при уровне лейкоцитов ниже стандартной нормы, но при нейтрофилах выше 1500 не всегда есть необходимость в снижении разовой дозы химиопрепарата. И при меньшем уровне нейтрофилов возможно продолжение лечения, но при тщательном и регулярном мониторинге показателей и при наличии в резерве КСФ.

Нижняя граница начала химиотерапии для тромбоцитов — выше 100 тысяч, для гемоглобина — выше 90 г/л, в индивидуальном порядке эти пределы могут понижаться с изменением дозы вводимого цитостатика и интервалов между инъекциями. Конечно, средняя степень снижения, а тем более тяжелая —противопоказание для химиотерапии, но временное — до восстановления.

Конечно правдивость показателей, особенно в процессе противоопухолевого лечения, зависит от имеющегося лабораторного оборудования и качества реактивов, немаловажную роль играет скорость выполнения исследования. В нашей клинике любое исследование соответствует уровню экспертного заключения, иначе наши сотрудники просто не умеют работать.

Список литературы:

1. Луговская С.А., Морозова В.Т., Почтарь М.Е., Долгов В.В. /Лабораторная гематология// М.: Изд. Юнимед—пресс; 2002.
2. Орлова Р. В., Гладков О. А., Жуков Н. В., и соавт. /Практические рекомендации по лечению анемии при злокачественных новообразованиях // Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO #3s2, 2018 (том 8)
3. Оганесян А.А., Гарбацевич М.С., Костюкович Д.И. и др. /СОЭ: старый тест, новые возможности // Лаб. диагностика. Восточная Европа; 2012; № 4.
4. Проценко С. А., Антимоник Н. Ю., Берштейн Л. М., и соавт./ Практические рекомендации по управлению иммуноопосредованными нежелательными явлениями // Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO #3s2, 2018 (том 8).