Регуляция синтеза гемоглобина биохимия
Содержание статьи
Гем необходим для многих ферментов
Гем является небелковой частью многих гемопротеинов:
- гемоглобин (до 85% общего количества гема организма), локализованный в эритроцитах и клетках костного мозга,
- миоглобин скелетных мышц и миокарда (до 17%),
- цитохромы дыхательной цепи,
- ферменты цитохромоксидаза, цитохром P450, гомогентизатоксидаза, миелопероксидаза, каталаза и глутатионпероксидаза, тиреопероксидаза и т.д. – менее 1%.
Строение и синтез гема
Гем – структура, включающая в себя порфириновое кольцо (состоящее из 4 пиррольных колец) и иона Fe2+. Железо связывается с порфириновым кольцом двумя координационными и двумя ковалентными связями.
Строение гема
Синтез гема в основном идет в предшественниках эритроцитов, в клетках печени, почек, слизистой кишечника и в остальных тканях. Первая реакция синтеза с участием δ-аминолевулинат-синтазы (греч. δ — «дельта») происходит в митохондриях. Следующая реакция при участии аминолевулинатдегидратазы (порфобилиноген-синтазы) протекает в цитозоле, здесь из двух молекул δ‑аминолевулиновой кислоты образуется циклический порфобилиноген (монопиррол).
Синтез порфобилиногена
После синтеза порфобилиногена четыре его молекулы конденсируются в гидроксиметилбилан, который далее превращается в уропорфириноген типа I и уропорфириноген типа III. В синтезе обоих видов порфиринов принимает участие уропорфириноген I-синтаза, в образовании уропорфириногена III дополнительно принимает участие фермент уропорфириноген III-косинтаза.
Судьба обоих типов уропорфириногена двояка: они могут окисляться до уропорфирина (на рисунке не показано) или декарбоксилироваться до копропорфириногена соответствующего типа.
Синтез гема из порфобилиногена
Копропорфириноген III возвращается в митохондрии и окисляется в протопорфириноген IX и далее в протопорфирин IX. Последний после связывания с железом образует гем, реакцию катализирует феррохелатаза (гемсинтаза).
Скорость синтеза глобиновых цепей зависит от наличия гема, он ускоряет биосинтез «своих» белков.
Названия пигментов (уропорфирины и копропорфирины) были даны веществам по источнику их первоначального выделения, при этом восстановленные бесцветные формы называют порфириногенами. Для порфиринов характерно наличие изомерии вследствие различного расположения радикалов, что нашло отражение в порядковых номерах изомеров.
Регуляция синтеза гема
Основным регуляторным ферментом синтеза гема является аминолевулинатсинтаза.
1. Гем :
- напрямую оказывает отрицательный аллостерический эффект на фермент,
- влияет на транскрипцию фермента. После взаимодействия с молекулой белка-репрессора формирует активный репрессорный комплекс, связывается с ДНК и подавляет транскрипцию, мРНК для фермента не образуется и синтез фермента прекращается.
Регуляция синтеза аминолевулинатсинтазы
2. Ионы железа. Их достаточное количество оказывает положительный эффект при синтезе молекулы аминолевулинатсинтазы.
В клетке имеется железосвязывающий белок (англ. IRP, iron-responsive element-binding proteins – белок, связывающий железочувствительный элемент), который в отсутствии ионов железа обладает сродством к железочувствительному участку IRE (англ. iron-responsive element ) на матричной РНК фермента. Это связывание блокирует трансляцию мРНК в рибосоме, т.е. подавляет синтез белковой цепи.
При наличии ионов железа они связываются с железосвязывающим белком, образуя с ним неактивный комплекс, и это инициирует синтез фермента.
3. Положительным модулятором аминолевулинатсинтазы служит внутриклеточная гипоксия, которая в эритропоэтических тканях индуцирует синтез фермента.
4. В печени повышению активности аминолевулинатсинтазы способствуют различные соединения, усиливающие работу микросомальной системы окисления (жирорастворимые вещества, стероиды) – при этом возрастает потребление гема для образования цитохрома Р450, и снижается внутриклеточная концентрация свободного гема. В результате происходит усиление синтеза фермента.
Источник
94. Синтез гема и гемоглобина. Регуляция этих процессов. Вариации первичной структуры и свойств гемоглобина. Гемоглобинопатии.
Гем
синтезируется во всех тканях, но с
наибольшей скоростью в костном мозге
и печени (рис. 13-2). В костном мозге гем
необходим для синтеза гемоглобина в
ретикулоцитах, в гепатоцитах — для
образования цитохрома Р450.
Первая
реакция синтеза гема — образование
5-аминолевулиновой кислоты из глицина
и сук-цинил-КоА (рис. 13-3) идёт в матриксе
митохондрий, где в ЦТК образуется один
из субстратов этой реакции — сукцинил-КоА.
Эту реакцию катализирует пиридоксальзависимый
фермент аминолевулинатсинтаза.
Из
митохондрий 5-аминолевулиновая кислота
поступает в цитоплазму. В цитоплазме
проходят промежуточные этапы синтеза
гема: соединение 2 молекул 5-аминолевулиновой
кислоты молекулу порфобилиногена (рис.
13-4), дезаминированиепорфобилиногена с
образованием гидроксиметилбилана,
ферментативное превращение
гидроксиметилбилана в молекулу
уропор-фобилиногена III, декарбоксилирование
последнего с образованием копропорфириногена
III. Гидроксиметилбилан может также
нефермента-тивно превращаться в
уропорфириноген I, который декарбоксилируется
в копропорфирино-ген I. Из цитоплазмы
копропорфириноген III опять поступает
в митохондрии, где проходят заключительные
реакции синтеза гема. В результате двух
последовательных окислительных реакций
копропорфириноген III превращается в
протопорфириноген IX, а протопорфириноген
IX — в Протопорфирин IX. Фермент феррохела-таза,
присоединяя к протопорфирину IX
двухвалентноелентное железо, превращает
его в гем (рис. 13-2). Источником железа
для синтеза гема служит депонирующий
железо белок ферритин. Синтезированный
гем, соединяясь с α и β-полипепептидными
цепями глобина, образует гемоглобин.
Гем регулирует синтез глобина: при
снижении скорости синтеза гема синтез
глобина в ретикулоцитах тормозится.
Донором
железа служит депонирующий железо в
клетках белок ферритин.
Рис.
13-3. Реакция образования 5-аминолевулиновой
кислоты.
Регуляция
биосинтеза гема
Регуляторную
реакцию синтеза гема катализирует
пиридоксальзависимый фермент
аминолевулинатсинтаза. Скорость реакции
регулируется аллостерически и на уровне
трансляции фермента.
Аллостерическим
ингибитором и корепрессором синтеза
аминолевулинатсинтазы является гем
(рис. 13-5).
В
ретикулоцитах синтез этого фермента
на этапе трансляции регулирует железо.
На участке инициации мРНК, кодирующей
фермент, имеется последовательность
нуклеотидов, образующая шпилечную
петлю, которая называется железочувствительным
элементом (от англ, iron-responsiveelement, IRE)
(рис. 13-6).
Рис.
13-5. Регуляция синтеза гема и гемоглобина. Гем
по принципу отрицательной обратной
связи ингибирует аминолевулинатсинтазу
и аминолевулинатдегидратазу и является
индуктором трансляции α- и β-цепей
гемоглобина.
При
высоких концентрациях железа в клетках
оно образует комплекс с остатками
цистеина регуляторного железосвязывающего
белка. Взаимодействие железа с регуляторным
железосвязывающим белком вызывает
снижение сродства этого белка к
IRE-элементу мРНК, кодирующей
аминолевулинатсинтазу, и продолжение
трансляции (рис. 13-6, А). При низких
концентрациях железа железосвязывающий
белок присоединяется к железо-чувствительному
элементу, находящемуся на 5′-нетранслируемом
конце мРНК, и трансляция аминолевулинатсинтазы
тормозится (рис. 13-6, Б).
Аминолевулинатдегидратаза
также аллостерически ингибируется
гемом, но так как активность этого
фермента почти в 80 раз превышает
активность аминолевулинатсинтазы, то
это не имеет большого физиологического
значения.
Дефицит
пиридоксальфосфата и лекарственные
препараты, которые являются его
структурными аналогами, снижают
активность аминолевулинатсинтазы.
Альфа-полипептидная
цепь заканчивается комбинацией
аминокислот валина-лейцина, а
бета-полипептидная цепь — комбинацией
валина-гистидина-лейцина. Альфа- и
бета-полипептидные цепи в гемоглобиновой
молекуле не размещены линейно, как это
выглядит на первый взгляд из данных,это
первичная структура .
Гемоглобинопатии
группа наследственных гемолитических
анемий, обусловленных нарушениями
первичной структуры гемоглобина
(качественные гемоглобинопатии) или
синтеза глобиновых цепей (количественные
гемоглобинопатии).
Соседние файлы в папке экз
- #
- #
- #
- #
- #
- #
- #
- #
- #
- #
- #
Источник
Синтез гемоглобина. Регуляция биосинтеза гемоглобина.
Гем является небелковой частью многих гемопротеинов:
· гемоглобин (до 85% общего количества гема организма), локализованный в эритроцитах и клетках костного мозга,
· миоглобин скелетных мышц и миокарда (17%),
· цитохромы дыхательной цепи,
· ферменты цитохромоксидаза, цитохром P450, гомогентизатоксидаза, пероксидаза, миелопероксидаза, каталаза, тиреопероксидаза и т.д. – менее 1%.
Синтез гема в основном идет в предшественниках эритроцитов, клетках печени, почек, слизистой кишечника, и в остальных тканях. Первая реакция синтеза с участием δ-аминолевулинат-синтазы (греч. δ — «дельта») происходит в митохондриях. Следующая реакция при участии аминолевулинатдегидратазы (порфобилиноген-синтазы) протекает в цитозоле. Здесь из двух молекул δ‑аминолевулиновой кислоты образуется циклический порфобилиноген (монопиррол).
После синтеза порфобилиногена четыре его молекулы конденсируются с образованием уропорфириногена (тетрапиррол). Их различают два вида — уропорфириноген типа I и уропорфириноген типа III. В синтезе обоих видов порфиринов принимает участие уропорфириноген I-синтаза, в образования уропорфириногена III дополнительно принимает участие фермент уропорфириноген III-косинтаза. Судьба обоих типов уропорфириногена двояка: они могут окисляться до уропорфирина или декарбоксилироваться до копропорфириногена соответствующего типа. Копропорфириноген III превращается либо в копропорфирин III, либо идет на синтез протопорфирина IX.
Копропорфириноген III окисляется в протопорфириноген IX и далее в протопорфирин IX. Последний после связывания с железом образует гем, реакцию катализирует феррохелатаза (гемсинтаза). Названия пигментов (уропорфирины и копропорфирины) были даны веществам по источнику их первоначального выделения, при этом восстановленные бесцветные формы называют порфириногенами. Для порфиринов характерно наличие изомерии вследствие различного расположения радикалов.
Регуляция синтеза гема.
1. Скорость синтеза глобиновых цепей зависит от наличия гема, он ускоряет биосинтез «своих» белков.
2. Основным регуляторным ферментом синтеза гема является аминолевулинатсинтаза.
· гем после взаимодействия с молекулой белка-репрессора формирует активный репрессорный комплекс, связывается с ДНК и подавляет транскрипцию, мРНК для фермента не образуется и синтез фермента прекращается. Также имеется отрицательный аллостерический эффект гема на фермент.
· с другой стороны, достаточное количество ионов железа оказывает положительный эффект при синтезе молекулы аминолевулинатсинтазы. В клетке имеется особый железосвязывающий белок, который в отсутствии ионов железа обладает сродством к мРНК фермента и блокирует ее трансляцию в рибосоме, т.е. синтез белковой цепи. Ионы железа связываются с этим железосвязывающим белком, образуя с ним неактивный комплекс, что инициирует синтез фермента.
3. Положительным модулятором аминолевулинатсинтазы служит гипоксия тканей, которая в эритропоэтических тканях индуцирует синтез фермента.
4. В печени повышение активности аминолевулинатсинтазы вызывают соединения, усиливающие работу микросомальной системы окисления (жирорастворимые токсины, стероиды) – при этом возрастает потребление гема для образования цитохрома Р450, что снижает внутриклеточную концентрацию свободного гема. В результате происходит дерепрессия синтеза фермента.
70. Схема распада гемоглобина.Основная часть желчных пигментов образуется при распаде гема и гемоглобина в клетках ретикулоэндотелиальной системы (РЭС) и представляет собой многоступенчатый процесс: при окислении гемоглобина образуется вердоглобин; после отщепления глобина и железа образуется биливердин, который далее восстанавливается до билирубина. Билирубин — желто-красный пигмент, представляющий собой линейный тетрапиррол, токсичное, жирорастворимое вещество, способное нарушать окислительное фосфорилирование в клетках, в первую очередь в нервной ткани. В крови билирубин либо находится в свободном состоянии, либо в комплексе с альбумином (частично в виде альбумин-фосфатидного комплекса), в меньшем количестве — в комплексах с металлами, аминокислотами, пептидами и другими малыми молекулами. Образование таких комплексов предотвращает выделение билирубина с мочой. Такая форма билирубина называется свободной (неконъюгированной, несвязанной, непрямой). Она не дает прямой реакции с диазореактивом Эрлиха.
Из сосудистого русла в гепатоциты билирубин попадает с помощью белка-переносчика (лигандина). В печени, при участии фермента УДФ‑глюкуронилтрансферазы, происходит реакция этерификации — взаимодействие OH‑группы глюкуроновой кислоты с карбоксильными группами билирубина и образование конъюгированного (связанного, прямого) билирубина, представляющего собой парное соединение с одним или двумя остатками глюкуроновой кислоты (моно- или диглюкуронид). Кроме глюкуроновой кислоты в реакцию могут вступать сульфаты, фосфаты, глюкозиды. В норме конъюгированный билирубин активно секретируется в желчные капилляры, где при участии β‑глюкуронидазы, вновь превращается в свободный билирубин и с током желчи попадает в тонкий кишечник. Здесь ферментами бактериальной флоры он восстанавливается до мезобилирубина и мезобилиногена (уробилиногена). Часть последних всасывается и с током крови вновь попадает в печень, где окисляется до ди‑ и трипирролов. При этом в здоровом организме в общий круг кровообращения и в мочу мезобилирубин и уробилиноген не попадают, а полностью задерживаются гепатоцитами. Невсосавшаяся часть пигментов ферментами бактериальной флоры толстого кишечника восстанавливается до стеркобилиногена и выделяется из организма, окрашивая кал. Незначительное количество стеркобилиногена через геморроидальные вены попадает в большой круг кровообращения, отсюда –– в почки и выделяется с мочой. На воздухе стеркобилиноген и уробилиноген превращаются, соответственно, в стеркобилин и уробилин.
Источник
Синтез гемоглобина.
Гемоглобин синтезируется в клетках костного мозга. Все необходимые для синтеза гемоглобина составные части поступают с током крови.
Белковая часть молекулы синтезируется как и все простые белки из аминокислот матричным способом.
Синтез гема протекает в несколько стадий под влиянием различных ферментов:
1. Вначале происходит образование дельта-аминолевулиновой кислоты. Это реакция протекает в результате конденсации сукцинил-КоА и глицина в митохондриях под действием фермента аминолевулинатсинтетазы.
2.Следующая реакция протекает в цитоплазме. Происходит образование порфобилиногена в результате реакции конденсации двух молекул дельта-аминолевулиновых кислот.
3.Затем, в результате многоступенчатых реакций из четырех монопиррольных молекул порфобилиногена образуется протопорфирин 1Х, являющийся непосредственным предшественником гема.
4. Протопорфирин IX присоединяет молекулу железа (реакция осуществляется под влиянием фермента гемсинтетазы или феррохелатазы) и образуется гем, который затем используется для биосинтеза всех гемопротеидов. Оба фермента, участвующие в синтезе ПБГ, регулируемые, они ингибируются гемом и НЬ. Поэтому гем не образуется в избытке или недостатке. Также строго в определенном количестве образуется и белковая часть Нb, т. к. ее синтез может происходить только в присутствии тема, и образующиеся полипептидные цепи тут же соединяются с гемом. При низкой концентрации гема, когда нарушается его синтез, образование гемоглобина также замедляется.
Каждая из образовавшихся полипетидных цепей глобина присоединяются кодному гему, образуя моном ер гемоглобиан. 4 таких мномера, объединивщись, образуют гемоглобин.
Основной функцией гемоглобина является перенос кислорода из легких к тканям и перенос углекислого газа от тканей к легким, участие в поддержке рН крови. Свои функции гемоглобин выполняет только в составе эритроцита. Продолжительность жизни эритроцита 110-120 дней. Затем эритроцит подвергается гемолизу
3. Распад гемоглобина. Превращение билирубина в желудочно- кишечном тракте. Свободный и связанный билирубин. Свойства.
При гемолизе эритроцитов гемоглобин попадает в кровь и соединяется с белком гаптоглобином, в виде комплекса гемоглобин-гаптоглобин (Нр-Нb) транспортируется в клетки макрофагально-моноцитарной системы (ММС): это Купферовы клетки печени, клетки лимфоузлов, селезенки, пейеровых бляшек в кишечнике.
Процесс начинается с окислительного расщепления метинового мостикамежду первым и вторым пиррольными кольцами и образуется вердоглобин. Затем от вердоглобина отщепляется глобин, железо и образуется биливердин (зеленого цвета), вещество линейной структуры. Железо соединяется с b-глобулинами и в виде трансферина доставляется в печень и селезенку, где депонируется в виде ферритина. Глобин распадается так же как и все простые белки до аминокислот.
Биливердин восстанавливается за счет НАДФН2 в неконьюгированный,
свободный билирубин, который не растворим в воде и является токсичным соединением. Свободный билирубин выходит из клеток ММС, соединяется с
альбуминами и поступает в гепатоциты. В крови он называется непрямым потому, что дает реакцию с реактивом Эрлиха не сразу, а после добавления в сыворотку крови кофеинового реактива или спирта для осаждения белка.
В Купферовых клетках печени распад гемоглобина также начинается с
образования вердоглобина, затем биливердина. В печени непрямой билирубин обезвреживается в гепатоцитах путем реакции конъюгации, соединяясь с одной или двумя молекулами глюкуроновой кислоты, образуя моно- или диглюкуронид билирубина. Такой билирубин называется конъюгированным и
связанным и прямым. Этот билирубин хорошо растовряется в воде, не обладает токсическими свойствами. Биливердин и прямой билирубин собираются в желчном пузыре, придавая желчи оливковый цвет и потому их относят к пигментам желчи. Желчь поступает в тонкий кишечник, но в желчном протоке прямой билирубин, теряя глюкуроновые кислоты, снова превращается в непрямой. Биливердин проходит через весь кишечник не изменяя своей химической структуры и удаляется с калом, окрашивая его в зеленоватый цвет, т.е. он является пигментом кала. А непрямой билирубин в кишечнике восстанавливается до мезобилиногена (уробилиногена), часть которого всасывается в воротную вену и возвращается в печень, где распадается до бесцветных моно- и дипирролов. Последние выводятся через почки вместе с мочой.
Большая часть мезобилиногена поступает в толстый кишечник, где под
влиянием ферментов микроорганизмов восстанавливается в стеркобилиноген. Часть стеркобилиногена, всасываясь в кровь через геморроидальные вены, попадает в почки. В моче под действием света и воздуха происходит окисление стеркобилиногена до стеркобилина, который придает моче желтый цвет, т.е. является пигментом мочи. Остальная часть стеркобилиногена окисляется в толстом кишечнике на свету до стеркобилина и вместе с биливердином является пигментом кала, придавая ему коричнево-зеленый цвет.
У грудных детей в кишечнике нет гнилостных бактерий, поэтому
билирубин не превращается в стеркобилиноген и выводится как таковой. Соответственно цвет кала у детей обусловлен биливердином и билирубином (желто-зеленый).
У детей в первые три месяца эмбрионального периода образуется эмбриональный гемоглобин. Затем он преобразуется в фетальный (гемоглобин F), который доминирует вплоть до рождения ребенка. После рождения в течение первого месяца жизни фетальный гемоглобин постепенно заменяется на гемоглобин взрослого (гемоглобин А), отличающегося составом полипептидных цепей. Эмбриональный и фетальный гемоглобин обладают более высоким сродством к кислороду по сравнению с гемоглобином взрослого.
Пигменты желчи, кала и мочи.
При распаде гемоглобина образуются пигменты желчи, кала и мочи.
Пигменты желчи: биливердин (зеленого цвета), связанный билирубин (глюкурониды билирубина –желтого цвета). Цвет желчи зависит от соотношения этих пигментов.
Пигменты кала: биливердин (зеленого цвета), стеркобилин (коричневого цвета)
Пигмент мочи: стеркобилин
Цвет сыворотки крови тоже зависит в определенной степени от наличия в ней билирубина. В норме количество общего билирубина в крови равно 8—20 мкмоль/л, на долю непрямого билирубина приходится 75- 100%, а прямого от 0 до 25%. Количество прямого билирубина незначительно. Прямой билирубин проходит через пачечную ткань, и появляется в моче, непрямой билирубин в моче появиться не может, вследствие его нерастворимости в воде.
Источник