Сахарный диабет и холестерин

Холестерин и сахарный диабет. Неожиданная ассоциация

Группа исследователей из Оксфордского университета (Великобритания) пришла к провокационному выводу о том, что более высокие уровни всех трех основных липидных фракцией — холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛНП), холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛВП) и триглицеридов (ТГ) — ассоциируются с более низким риском развития сахарного диабета, хотя, как известно, повышение ХС ЛНП и ТГ является предиктором ишемической болезни сердца (ИБС).

Ряд клинических и генетических исследований уже показал ранее, что статины увеличивают риск сахарного диабета, так что ученые пытались найти ответ на вопрос, являются ли причиной этого феномена сами статины, или речь идет об общей характеристике снижения холестерина ЛНП. Полученные результаты говорят о том, что, скорее всего, верным является именно второе предположение. Авторы отдельно оговаривают, что эта информация не должна становиться основанием для отмены статинов или генетического тестирования каких-либо пациентов.

В данной работе, которая была опубликована 3 августа 2016г. в журнале JAMA Cardiology, использовался метод менделевской рандомизации (МР), а также новейшие генетические методы. Это позволило изучить 130-140 ассоцированных с липидами однонуклеотидных полиморфизмов, идентифицированных ранее в кардиометаболических исследованиях геномных ассоциаций, и создать на их основе генетический инструмент.

Как и ожидалось, было обнаружено, что повышение оценивавшихся с использованием генетического инструмента уровней ХС ЛНП на одно стандартное отклонение (что соответствовало 38 мг/дл) достоверно ассоциировалось с более высоким риском ИБС (отношение шансов [ОШ] 1,68; 95% доверительный интервал [ДИ] 1,51-1,87).

Когда использовалась только обычная МР, ХС ЛВП, казалось, имелся протективный эффект, однако он уменьшился после того, как исследователи применили более новые многомерную МР и подход МР-Эггера, чтобы учесть плеотропность или возможность ассоциации генетических особенностей с другими биомаркерами. Соответствующее значение ОШ для ХС ЛВП (эквивалентное повышению на 16-мг/дл) составило 0,95 (95% ДИ 0,85-1,06).

Когда те же новые подходы были использованы в отношении триглицеридов, напротив, была продемонстрирована надежная ассоциация, при этом повышение уровней ТГ на одно стандартное отклонение (эквивалентно 89 мг/дл) ассоциировалось с достоверно повышенным риском ИБС (ОШ 1,28; 95% ДИ 1,13-1,45). По мнению авторов, эти результаты могут служить обоснованием для поиска новых препаратов для снижения уровней триглицеридов, поскольку они, возможно, будут снижать риск ИБС. Они отмечают также, что с точки зрения генетики, ингибиторы PCSK9 имеют значительно больше перспектив, чем ингибиторы CEPT.

В отношении сахарного диабета результаты оказались настолько неожиданными, что авторы сопровождающей данную публикацию редакционной статьи призывают к проверке обнаруженных ассоциаций другими методами — несмотря на то, что исследований с МР-подходом достаточно для подтверждения причинно-следственной взаимосвязи между основными липидными фракциями и ИБС.

Для ХС ЛНП и ХС ЛВП результаты анализа с МР оказались очень похожими: для повышения этих фракций на 1 стандартное отклонение ОШ составили 0,79 (95% ДИ, 0,71-0,88) и 0,83 (95% ДИ, 0,76-0,90), соответственно.

В отношении триглицеридов влияние на риск диабета удалось продемонстрировать только при применении подхода МР-Эггера, однако их повышение также снижало риск диабета: ОШ 0,83; 95% ДИ 0,72-0,95) при увеличении на одно стандартное отклонение. И сами авторы исследования, и авторы редакционной статьи согласны, что, несмотря на всю свою новизну и высокий методологический уровень работы, эти данные о защитном эффекте ТГ в отношении сахарного диабета противоречат интуиции. Ранее в обсервационных исследованиях было показано, что повышение уровней ТГ ассоциируется с увеличением риска диабета, однако известно, что инсулинорезистентность также приводит к нарушением метаболизма ТГ, что затрудняет понимание того, какой феномен является причиной, а какой — следствием. Также поводом для осторожности при интерпретации данных о возможной защитной роли является факт неоднородности результатов трех различных МР подходов. В то же время, похожие данные были получены в недавних генетических исследованиях с участием европейской и афроамериканской популяции.

Если эта ассоциация подтвердится, это потенциально может иметь значительные практические последствия, поскольку это будет значить, что вмешательства по снижению уровней ТГ могут парадоксальным образом увеличивать риск диабета. Тем не менее, на данный момент мы располагаем данными достаточно крупных исследований по снижению ТГ, главным образом, с помощью фибратов, и в них не было намеков на возможный рост частоты диабета среди участников, которые были рандомизированы в группы активного лечения.

Впрочем, учитывая длительный срок наблюдения, который потребовался, чтобы обнаружить ассоциацию между повышенным риском заболевания диабетом и приемом статинов (приблизительно 20 лет), в дальнейшем будет необходимо тщательное наблюдение за участниками этих исследований.

Наконец, одним из наиболее важных практических выводов из этого исследования, видимо, станет необходимость включения конечных точек, связанных с сахарным диабетом, при планировании исследований с новыми гиполипидемическими препаратами, в частности — с ингибиторами PCSK9.

Источник

Статины и сахарный диабет. Вопросы остаются?

Оксана Михайловна Драпкина, профессор, доктор медицинских наук:

— Это долгожданная лекция, про нее уже спрашивали, — «Статины и сахарный диабет».

Владимир Трофимович Ивашкин, академик РАМН, доктор медицинских наук:

— Вот эту знаменитую картину Айвазовского поставил не я, это Оксана Михайловна включила, когда я ей сдал свои слайды, но, я думаю, она, наверное, к месту. Я думаю, что эти мореходы спасутся на своем плоту, потому что там вон все-таки заря какая-то поднимается, солнце.

Статины и сахарный диабет. Несколько неожиданное сочетание, которое стало обсуждаться буквально в последние годы. Давайте посмотрим, почему это сочетание возникло и привлекло внимание врачебной общественности.

Перед тем как приступить, собственно, к изложению материала, давайте мы с вами рассмотрим одну клиническую задачу, довольно простую. Пациент Х, 67 лет. Диагноз: стабильная стенокардия II функционального класса. Получает Мертенил (Розувастатин) ежедневно в дозе 10 миллиграмм. При очередном исследовании крови обнаружены следующие изменения. На фоне длительного приема Мертенила у него: низкий уровень триглицеридов, общего холестерина, хорошие показатели липопротеидов высокой плотности, значительно снижены липопротеиды низкой и очень низкой плотности, коэффициент атерогенности, просто как у юноши. Но гликозилированный гемоглобин у него 8,1%, это превышает норму. Месяц назад он был 6,8%, на верхней границе нормы. И глюкоза — 7,9, а месяц назад — 5,6. То есть наблюдается повышение уровня гликозилированного гемоглобина и повышение уровня глюкозы у пациента 67 лет на фоне длительного приема Мертенила.

Какое ваше решение, когда вы получаете эти данные? Что вы рекомендуете пациенту — отменить Мертенил, уменьшить его дозу или продолжить терапию с добавлением Метформина? Вот теперь, собственно, уже перейдем к изложению материала.

Относительно недавно в журнале «Diabetes Care» Ражпатак (Rajpathak S.N.) и коллеги опубликовали результаты мета-анализа пяти рандомизированных плацебо-контролируемых исследований по оценке эффективности статинов. Всего, видите, анализировалась 51 с лишним тысяча пациентов. И они обнаружили, что длительное применение статинов ведет к 13-процентному повышению риска развития сахарного диабета.

Несколько позже Саттар (Sattar N.) и коллеги в журнале «Lancet» также опубликовали данные о мета-анализе уже 13 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований по оценке эффективности статинов. Они включили в свой мета-анализ 91 тысячу с лишним пациентов, длительно принимающих статины, и также обнаружили 9-процентное повышение риска развития сахарного диабета. Из 91 тысячи включенных участников диабет развился у 4278-ми. Причем авторы отметили, что наибольшему риску подвержены пациенты старше 65 лет.

Давайте посмотрим на результаты клинических исследований далее. Оказалось, и это показали Учечукву (Uchechukwu K.S.) и коллеги в журнале «Current Opinion in Cardiology», что отмечается однотипность эффектов, в отношении повышения уровня сахара в крови и риска развития сахарного диабета, различных статинов (Правастатин, Симвастатин, Аторвастатин, Розувастатин). И эта однотипность указывает на класс-эффект статинов в отношении развития сахарного диабета.

Эти же авторы показали, что другие характеристики не влияют на диабетогенный эффект статинов. В частности, не имеет значения компартментализация (липофильный это препарат или гиброфильный). Не влияет метаболизм, в зависимости от активности P450(CYP), его изоформ 3А4 или CYP2C9, активности UDP глюкуронозилтрансфераза и так далее. Не влияет на этот эффект выраженность лечебного эффекта, так называемая potency препарата. Не влияет также период полу-жизни.

Следовательно, этот класс-эффект статинов, диабетогенный класс-эффект статинов, является их общей характеристикой.

После того как мы испугались опасности развития сахарного диабета при длительном приеме, давайте теперь посмотрим все-таки с практической стороны дела. Возможность развития диабета на фоне длительного приема статинов — это, конечно, тревожный сигнал, ибо диабет — это фактор риска прогрессирования кардиоваскулярной патологии. Сакья (Sukhija R.) с соавторами в «Journal of Investigative Medicine» показал, что статин-ассоциированный подъем концентрации глюкозы в крови составляет два миллиграмма на децилитр у пациентов без сахарного диабета и семь миллиграмм на децилитр у лиц с диабетом. Следовательно, абсолютный риск развития диабета при длительном приеме статинов составляет один случай на тысячу пациент-лет. Это очень небольшая вероятность развития сахарного диабета. Но от этого тем пациентам, у которых сахарный диабет развивается, не становится легче.

Далее рассматривая сложившуюся ситуацию с практических позиций, мы должны признать, что выраженный положительный эффект статинов в отношении снижения риска сердечно-сосудистых осложнений имеется даже у лиц с низкой концентрацией холестерина, липопротеидов низкой плотности, менее 77 миллиграмм на децилитр. Положительный сердечно-сосудистый эффект статинов отмечается у больных диабетом независимо от типа диабета, независимо от липидного профиля, независимо от истории сердечно-сосудистого заболевания и независимо от исходных характеристик.

Опять-таки рассматривая ситуацию с точки зрения практического врача, следует вспомнить об известном исследовании «JUPITER». Данные этого исследования показали, что у пациентов с инсулиновой резистентностью риск сердечно-сосудистых осложнений снижался на 34% на фоне приема Мертенила (Розувастатин). Это совершенно потрясающие цифры.

Таким образом, промежуточный вывод может звучать следующим образом: назначение статинов лицам, старше 65 лет, не имеющим дислипидемии, или выраженной дислипидемии, с низким сердечно-сосудистым риском, должно быть взвешенным, с учетом возможного риска развития сахарного диабета.

Теперь давайте посмотрим, какие механизмы могут вызывать диабетогенные эффекты при приеме статинов. Показано, в частности, что статины ингибируют глюкозо-индуцируемый кальций-зависимый процесс секреции инсулина. Статины угнетают синтез убихинона (CoQ10). Это очень важный фактор в цепи переноса электронов, митохондриальной дыхательной цепи, и, следовательно, очень важный участник системы продукции аденозинтрифосфорной кислоты митохондриями. Так вот статины угнетают синтез убихинона и последовательно угнетают продукцию митохондриями аденозинтрифосфорной кислоты. И это приводит к ингибированию теперь уже АТФ-зависимого процесса секреции инсулина. Кальций-зависимый и АТФ-зависимый процессы секреции инсулина.

Статины угнетают синтез изопреноидов и оказывают последующее подавление синтеза транспортера глюкозы (Glut 4) в жировой ткани, в адипоцитах. Следовательно, они повышают уровень глюкозы, за счет угнетения продукции Glut 4.

Статины, повышая содержание холестерина в клетках, ингибируют активность глюкокиназы, а глюкокиназа — это ключевой фермент метаболизма глюкозы. Следовательно, снижение активности глюколиза (глюколиз, собственно, начинается с фисфорилирования глюкозы глюкокиназой) приводит к угнетению глюкозо-индуцируемого поступления кальция, необходимого для секреции инсулина. Это уже второй механизм угнетения кальций-зависимой секреции инсулина.

Далее показано, что ингибирование гидрокси-метилглютарил-коэнзим А редуктазы (HMG-CoA), то есть фермента, который, собственно, метаболизирует холестерин (и угнетение этого энзима приводит к накоплению в клетке холестерина), и последующая стимуляция рецепторов липопротеидов низкой плотности приводит к захвату и накоплению в клетке холестерина липопротеидов низкой плотности. А дальше накапливающийся холестерин липидов низкой плотности приводит к активации иннатного и адаптивного звеньев иммунитета. Это, собственно, сопровождается инициацией воспалительного каскада и приводит к нарушению функциональной и структурной целостности бета-клеток и, соответственно, к угнетению продукции секреции инсулина. Это показал Ларсен (Larsen C.M.) и коллеги и опубликовал в «New England Journal of Medicine».

Еще к механизмам диабетогенного влияния статинов относится их индукция апоптоза бета-клеток вследствие избыточной внутриклеточной продукции оксида азота (NO) и последующей NO-опосредуемой активации кальпаина — кальций-зависимой протеазы.

Ну и наконец, повреждающие эффекты статинов наиболее значимы у пожилых пациентов, как считает Саттар (Sattar N.) в своей статье в «Lancet», поскольку у пожилых пациентов имеет место возраст-зависимая потеря бета-клеток.

На этом слайде как раз показаны все вероятные пути ингибирования. Ингибируется активность глюкокиназа, нарушается продукции АТФ в митохондриях. Дефицит АТФ приводит к тому, что блокируется АТФ-зависимый калиевый канал. Выход калия крайне необходим, поскольку выход калия приводит к деполяризации клетки, перераспределению зарядов. Деполяризация клетки необходима для входа в клетку кальция. А кальций, в свою очередь, как показано справа, вместе с АТФ обеспечивает кальций-зависимый и АТФ-зависимый процессы секреции инсулина. Это блокируется все.

Уже наверху и в левом углу — накопление липопротеидов низкой плотности, за счет активации рецепторов холестерина липопротеидов низкой плотности, и ингибирование статинами гидрокси-метилглютарил-коэнзим А (слева показано) приводит к накоплению ацетил-коэнзим А и угнетению продукции убихинона и изопреноидов. Это, в свою очередь, нарушает синтез такого важного транспортера глюкозы, как Glut 4, а дальнейшее окисление накопившегося холестерина липопротеидов низкой плотности приводит к окислительному взрыву — развивается оксидативный взрыв, воспаление, апаптоз, избыточная продукция оксида азота, активация кальпаина, и тем самым активируются иннатный и адаптивный иммунитет и развивается продукция различных цитокинов, в частности, тумарнекротизирующего фактора, интерлейкина 6 и так далее, что приводит к деструкции и функциональной недостаточности бета-клеток.

Таким образом, действие статинов многообразно. Естественно, остается вопрос: при таком многообразии повреждающих эффектов статинов на бета-клетку каким образом удается в подавляющем большинстве случаев этим клеткам сохранять свою функциональную способность, жизнедеятельность и, так сказать, не поддаваться этим разрушающим влияниям статинов? Ответа на этот вопрос нет. Непонятно, почему на определенную группу пациентов статины оказывают свой повреждающий бета-клетку эффект и, следовательно, диабетогенное действие, а у подавляющего большинства принимающих статины таких повреждающих эффектов нет, несмотря на их многообразие.

Теперь мы взвесим пользу и риск применения статинов. Сейчас это уже аксиома — статины служат средством выбора для снижения концентрации холестерина, подавления воспаления и уменьшения сердечно-сосудистых заболеваний. В этом никто не сомневается.

Прием ряда лекарственных молекул, в частности: бета-блокаторов, тиазидных диуретиков и ниацина, — также сопряжен с повышенной частотой развития диабета. Но тем не менее эти препараты в ходу, их никто не отменяет, ввиду все-таки редкости развития диабета у пациентов, принимающих их.

Данные «Cholesterol Treatment Trials» указывают на то, что появление индуцируемого статинами сахарного диабета может наблюдаться у одного пациента из 255, во время лечения статинами на протяжении предшествующих четырех лет. Это значит, что надо 255 пациентов лечить 4 года статинами, для того чтобы у одного из них появился сахарный диабет.

Суммарная угроза появления какого-либо из 9 сосудистых осложнений, включая (наиболее серьезные): смерть от любой причины, инфаркт миокарда, инсульт, коронарная реваскуляризация, — может быть предотвращена у тех же 255 пациентов за тот же период времени.

Следовательно, положительные эффекты от терапии статинами отчетливо превосходят риск развития диабета в отношении 9:1. То есть просто превалирующее положительное влияние над возможным негативным влиянием, в частности развитием сахарного диабета.

Таким образом, на основании нашего анализа мы можем сделать заключение. Это предварительный анализ, поскольку просто мало данных пока что. Судя по всему, все-таки диабетогенный эффект статинов, он, по своему патогенетическому содержанию, скорее напоминает патогенез, характерный для сахарного диабета первого типа, то есть уменьшение общего количества бета-клеток у таких пациентов, чем повышение инсулиновой резистенции, как это наблюдается у пациентов с диабетом второго типа. Но это, как я говорю, очень предварительные данные. С большой осторожностью можно судить. Однако я говорю об этом, для того чтобы в конце, когда мы обсудим ваше отношение к клинической задаче, которая была поставлена, принять необходимое решение.

Итак, длительный прием статинов все-таки повышает риск развития диабета. Пациенты, старше 65 лет, наиболее предрасположены к этому нежелательному эффекту статинов. В основе диабетогенного действия статинов наиболее вероятной причиной служит дисфункция и апаптов бета-клеток, а следовательно, снижение их общей массы, нежели снижение чувствительности к инсулину.

Благоприятное соотношение между кардиоваскулярной пользой терапии статинами и риском развития диабета, девять к одному, подтверждает современную тактику назначения статинов в популяциях высокого риска.

У пациентов с низким риском сердечно-сосудистых заболеваний, в особенности у лиц, старше 65 лет, риск развития диабета должен быть включен в список факторов, требующих размышления при решении вопроса о начале терапии статинами.

И мы возвращаемся к нашей задаче. Я спрашиваю участников, которые сидят рядом со мной, Ольгу Николаевну, Оксану Михайловну, что бы вы порекомендовали этому пациенту — отменить Мертенил, уменьшить дозу Мертенила или продолжить терапию Мертенилом с добавлением Метформина? Ольга Николаевна, какая ваша точка зрения?

Ольга Николаевна Корнеева, кандидат медицинских наук:

— Пациент страдает ишемической болезнью сердца, и он обязан получить статины. Тем более 4,3 — общий холестерин и 2,5 — липопротеиды низкой плотности — это не целевые значения для данного пациента. Общий холестерин должен быть менее 4, а липопротеиды низкой плотности, по последним рекомендациям, — менее 1,8. То есть Розувастатин он должен получать и дальше, я даже поставила бы тут вопрос, 10 миллиграмм — достаточная ли это доза для него, так как он не достиг целевых значений. И не хватает клинических данных. Может быть, пациент страдает ожирением, и то, что он пришел, скажем так, к сахарному диабету, или к повышению уровня глюкозы, — может быть, это закономерное следствие его ожирения и инсулинорезистентности. Я бы статины отменять не стала такому пациенту.

Ивашкин В.Т.:

— То есть вы в той же дозе продолжали бы рекомендовать прием статинов?

Корнеева О.Н.:

— В той же дозе. Возможно, более жесткие диетические мероприятия, возможно, даже увеличение дозы. Целевых значений пациент не достиг пока.

Ивашкин В.Т.:

— Хорошо. Оксана Михайловна, ваша точка зрения.

Драпкина О.М.:

— Владимир Трофимович, я считаю, что этому пациенту надо продолжить прием Мертенила. Во-первых, уже есть хороший эффект. Этот пациент, скорее всего, очень высокого риска, потому что написано, что у него стенокардия напряжения, то есть уже есть сердечнососудистое заболевание. И, в общем-то, целевое значение ЛПНП — это 1,8, а у него сейчас 2,5. Это тоже хорошее значение. Например, американские рекомендации считают, что мы сами можем решить, даже для пациентов очень высокого риска, — 1,8 или 2,5. Дозу Мертенила увеличивать я бы не стала, оставила бы 10 миллиграмм. И продолжила бы контроль за уровнем глюкозы в крови и за уровнем гликозилированного гемоглобина. В этом возрасте такие изменения могут быть вызваны очень разными причинами. Это может быть и погрешность в диете, это может быть, например, передозировка или применение диуретиков.

Ивашкин В.Т.:

— Хорошо, я усложню задачу. У пациента…

Драпкина О.М.:

— Диуретики он принимает?

Ивашкин В.Т.:

— Вы мне не задавайте эти вопросы, я знаю столько же, сколько и вы. Давайте представим себе, что уровень глюкозы у него повысился не до восьми, а до 11 миллимоль. Давайте усложним задачу. То есть точно сахарный диабет. В этих условиях как вы будете себя вести?

Драпкина О.М.:

— В этих условиях… Пациенты с сахарным диабетом умирают от сердечно-сосудистых заболеваний. Сейчас сахарный диабет — это эквивалент стенокардии, и рассматривается как тяжелое именно сердечно-сосудистое заболевание. Если говорить о снижении риска, то здесь есть основные группы препаратов: антиагреганты, бета-блокаторы, статины и ингибиторы…

Ивашкин В.Т.:

— Вы обе как-то обошли Метформин. Все-таки какое ваше отношение в этой ситуации к Метформину?

Драпкина О.М.:

— Я бы не стала назначать Метформин, потому что это препарат для доказанной инсулинорезистентности. Здесь у нас нет точных доказательств инсулинорезистентности. Метформину сейчас приписывают так много разных свойств, какими он, в общем-то, не должен обладать: и снижение веса, и… — куда только мы ни пытаемся его пристроить. Да, это безопасный и хороший препарат, но, мне кажется, платформы для применения Метформина у данного пациента нет на сегодняшний момент. До того как прибавить Метформин к Мертенилу, я бы, скорее всего, пошла уже на снижение дозы Мертенила. И только потом, может быть, обдумывала вопрос прибавки Метформина.

Ивашкин В.Т.:

— Понятно. Теперь, как бы поступил я. Откровенно говоря, у меня нет убеждения ни в одном из этих трех возможных вариантов, потому что, на самом деле, этот вопрос никогда не ставился, этот вопрос нами поставлен впервые. Первое, что бы я попытался сделать, — попытался бы решить вопрос: это действительно лекарственно-индуцированный сахарный диабет или это спонтанный сахарный диабет, который возник у пациента, которому уже пришло время появиться? С этой целью я, наверное бы, снизил дозу Мертенила, скажем, до 5 миллиграммов, посмотрел бы эффект. Если на фоне снижения дозы Мертенила уровень глюкозы снизился, а показатели липидного профиля оставались бы примерно на тех же значениях, — может быть, я бы даже пошел на снижение ежедневной дозы Мертенила этому пациенту до 2,5 миллиграммов. Если на фоне снижения дозы Мертенила происходила нормализация уровня глюкозы и гликозилированного гемоглобина, для меня бы тогда стало очевидным, что это сахарный диабет, индуцированный приемом статинов. При этом, кстати, мы бы исследовали с вами имеется ли дозозависимый эффект влияния статинов в отношении диабетогенного действия. Об этом никто не пишет, это неизвестно — это дозозависимый эффект или это от дозы не зависит. Мы бы это исследовали.

Если же на фоне снижения Мертенила даже до 2,5 миллиграммов уровень глюкозы оставался бы высоким, я бы все-таки решил, что это спонтанный сахарный диабет второго типа, и поднял бы уровень Мертенила до исходных цифр и назначил бы пациенту Метформин.

Вот такой многоходовой подход. Непросто, я думаю, но он требует терпения и исследовательского поведения врача.

Источник