Транспорт холестерина из печени и обратно

В сутки в организме синтезируется около 1 г холестерина  (рис.10). Основ­ное место синтеза – печень (до 80%), меньше синтезируется в кишечнике, коже и других тканях. С пищей поступает около 0,4 г холестерина, его источником является только пища животного происхождения. Холестерин необходим для построения всех мембран, в печени из него синтезируются желчные кислоты, в эндокринных железах – стероидные гормоны, в коже – витамин Д.

Рис.10 Холестерин

Сложный путь синтеза холестерина можно поделить на 3 этапа (рис.11). Первый этап заканчивается об­разованием мевалоновой кислоты. Источником для синтеза холестерина служит ацетил-КоА. Сна­чала из 3 молекул ацетил-КоА образуется ГМГ-КоА – общий предшественник в синтезе холесте­рина и кетоновых тел (однако реакции синтеза кетоновых тел происходят в митохондриях  печени, а реакции синтеза холестерина – в цитозоле клеток). Затем ГМГ-КоА под действием ГМГ-КоА-редуктазы восстанавливается до мевалоновой кислоты с использованием 2 молекул НАДФН. Эта реакция является регуляторной в синтезе холестерина. Синтез холестерина тормозит сам холестерин, желчные кислоты и гормон голода глюкагон. Усиливается синтез холестерина при стрессе катехоламинами.

На втором этапе синтеза из 6 молекул мевалоновой кислоты образуется углеводород сквален, имеющий линейную структуру и состоящий из 30 атомов углерода.

На третьем этапе синтеза происходит циклизация углеводородной цепи и отщепление 3 атомов углерода, поэтому холестерин содержит 27 углеродных атомов. Холестерин является гидрофобной молекулой, поэтому транспортируется кровью только в составе разных липопротеинов.

Рис. 11 Синтез холестерина

Липопротеины – липид-белковые комплексы, предназначенные для транспорта нерастворимых в водных средах липидов по крови (рис.12). Снаружи липопротеины (ЛП) имеют гидрофильную оболочку, которая состоит из молекул белков и гидрофильных групп фосфолипидов. Внутри ЛП находятся гидрофобные части фосфолипидов, нерастворимые молекулы холестерина, его эфиров, молекулы жиров. ЛП делятся (по плотности и подвижности в электрическом поле) на 4 класса. Плотность ЛП определяется соотношением белков и липидов. Чем больше белка, тем больше плотность и тем меньше размер.

Рис.12. Строение липопротеидов

· 1 класс – хиломикроны (ХМ). Содержат 2% белка и 98% липидов, среди липидов преобладают экзогенные жиры, переносят экзогенные жиры от кишечника к органам и тканям, синтезируются в кишечнике, в крови присутствуют непостоянно – только после переваривания и всасывания жирной пищи.

· 2 класс – ЛП очень низкой плотности (ЛПОНП) или пре-b-ЛП. Белка в них 10%, липидов – 90%, среди липидов преобладают эндогенные жиры, транспортируют эндогенные жиры из печени в жировую ткань. Основное место синтеза – печень, небольшой вклад вносит тонкий кишечник.

· 3 класс – ЛП низкой плотности (ЛПНП) или b-ЛП. Белка в них 22% , липидов – 78%, среди липидов преобладает холестерин. Нагружают клетки холестерином, поэтому их на­зывают атерогенными, т.е. способствующими развитию атеросклероза (АС). Образуются непосредственно в плазме крови из ЛПОНП под действием фермента ЛП-липазы.

· 4 класс ЛП высокой плотности (ЛПВП) или a-ЛП. Белка и липидов содержат по 50%, среди липидов преобладают фосфолипиды и холестерин. Разгружают клетки от избытка холестерина, поэтому являются антиатерогенными, т.е. препятствующими развитию АС. Основное место их синтеза – печень, небольшой вклад вносит тонкий кишечник.

Транспорт холестерина липопротеинами.

Печень является основнымместом синтеза холестерина. Холестерин, синтезированный в печени, упаковывается в ЛПОНП и в их составе секрети­руется в кровь. В крови на них действует ЛП-липаза, под влиянием которой ЛПОНП переходят в ЛПНП. Таким образом, ЛПНП становятся основной транспортной формой холестерина, в которой он доставляется к тканям. ЛПНП могут попадать в клетки двумя путями: рецепторным и нерецепторным захватом. Большинство клеток на своей поверхности имеют рецепторы к ЛПНП. Образовавшийся комплекс рецептор-ЛПНП эндоцитозом попадает внутрь клетки, где распадается на рецептор и ЛПНП. Из ЛПНП при участии лизосомальных ферментов освобождается холестерин. Этот холестерин используется для обновления мембран, тормозит синтез холестерина данной клеткой, а также, если количество холестерина, поступающего в клетку, превышает ее потребность, то подавляется и синтез рецепторов к ЛПНП.

Это уменьшает поток холестерина из крови в клетки, таким образом, клетки, для которых характерен рецепторный захват ЛПНП, имеют механизм, который ограждает их от избытка холестерина. Для гладкомышечных клеток сосудов и макрофагов характерен нерецепторный захват ЛПНП из крови. В эти клетки ЛПНП, а значит, и холестерин попадают диффузно, то есть, чем их больше в крови, тем больше их попадает в эти клетки. Эти разновидности клеток не имеют механизма, который ограждал бы их от избытка холестерина. В «обратном транспорте холестерина» от клеток участвуют ЛПВП. Они забирают избыток холестерина из клеток и возвращают его обратно в печень. Холестерин выводится с калом в виде желчных кислот, часть холестерина в составе желчи попадает в кишечник и также выводится с калом.

Холестерол используется как переносчик полиненасыщенных жирных кислот

Транспорт холестерола и его эфиров осуществляется липопротеинами низкой и высокой плотности.

Липопротеины высокой плотности

Общая характеристика

• образуются в печениde novo, в плазме крови при распаде хиломикронов, некоторое количество в стенке кишечника,
• в составе частицы примерно половину занимают белки, еще четверть фосфолипиды, остальное холестерин и ТАГ (50% белка, 25% ФЛ, 7% ТАГ, 13% эфиров ХС, 5% свободного ХС),
• основным апобелком является апо А1, содержат апоЕ и апоСII.

Функция

1. Транспорт свободного ХС от тканей к печени.
2. Фосфолипиды ЛПВП являются источником полиеновых кислот для синтеза клеточных фосфолипидов и эйкозаноидов.

Метаболизм

1. Синтезированный в печени ЛПВП (насцентный или первичный) содержит в основном фосфолипиды и апобелки. Остальные липидные компоненты накапливаются в нем по мере метаболизма в плазме крови.

2-3. В плазме крови насцентный ЛПВП сначала превращается в ЛПВП3 (условно его можно назвать «зрелый»). В этом превращении главным является то, что ЛПВП

• забирает от клеточных мембран свободный холестерин при непосредственном контакте или при участии специфических транспортных белков,
• взаимодействуя с мембранами клеток, отдает им часть фосфолипидов из своей оболочки, доставляя таким образом полиеновые жирные кислоты в клетки,
• тесно взаимодействует с ЛПНП и ЛПОНП, получая от них свободный холестерин. В обмен ЛПВП3 отдают эфиры ХС, образованные благодаря переносу жирной кислоты от фосфатидилхолина (ФХ) на холестерин (ЛХАТ-реакция, см п.4).

4. Внутри ЛПВП активно протекает реакция при участии лецитин:холестерол-ацилтрансферазы (ЛХАТ-реакция). В этой реакции остаток полиненасыщенной жирной кислоты переносится от фосфатидилхолина (из оболочки самого ЛПВП) на получаемый свободный холестерин с образованием лизофосфатидилхолина (лизоФХ) и эфиров ХС. ЛизоФХ остается внутри ЛПВП, эфир холестерина отправляется в ЛПНП.

Реакция этерификации холестерола
при участии лецитин:холестерол-ацилтрансферазы

5. В результате первичный ЛПВП постепенно, через зрелую форму ЛПВП3, преобразуется в ЛПВП2 (остаточный, ремнантный). При этом происходят и дополнительные события:

• взаимодействуя с разными формами ЛПОНП и ХМ, ЛПВП получают ацил-глицеролы (МАГ, ДАГ, ТАГ), и обмениваются холестерином и его эфирами,
• ЛПВП отдают апоЕ- и апоСII-белки на первичные формы ЛПОНП и ХМ, и потом забирают обратно апоСII-белки от остаточных форм.

Таким образом, при метаболизме ЛПВП в нем происходит накопление свободного ХС, МАГ, ДАГ, ТАГ, лизоФХ и утрата фосфолипидной оболочки. Функциональные способности ЛПВП снижаются.

6. Далее ЛПВП2 захватывается гепатоцитами при помощи апоА-1-рецептора, происходит эндоцитоз и частица разрушается.

Транспорт холестерола и его эфиров в организме
(цифры соответствуют пунктам метаболизма ЛПВП по тексту)

Липопротеины низкой плотности

Общая характеристика

• образуются в гепатоцитах de novo и в сосудистой системе печени под воздействием печеночной ТАГ-липазы из ЛПОНП,
• в составе преобладают холестерол и его эфиры, другую половину массы делят белки и фосфолипиды (38% эфиров ХС, 8% свободного ХС, 25% белки, 22% фосфолипидов, 7% триацилглицеролов),
• основным апобелком является апоВ-100,
• нормальное содержание в крови 3,2-4,5 г/л,
• самые атерогенные.

Функция

1. Транспорт холестерола в клетки, использующих его

• для реакций синтеза половых гормонов (половые железы), глюкокортикоидов и минералокортикоидов (кора надпочечников),
• для превращения в холекальциферол (кожа),
• для образования желчных кислот (печень),
• для выведения в составе желчи (печень).

2. Транспорт полиеновых жирных кислот в виде эфиров ХС в некоторые клетки рыхлой соединительной ткани (фибробласты, тромбоциты, эндотелий, гладкомышечные клетки), в эпителий гломерулярной мембраны почек, в клетки костного мозга, в клетки роговицы глаз, в нейроциты, в базофилы аденогипофиза.

Клетки рыхлой соединительной ткани активно синтезируют эйкозаноиды . Поэтому им необходим постоянный приток полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК), что осуществляется через апо-В-100-рецептор, т.е. регулируемым поглощением ЛПНП, которые несут ПНЖК в составе эфиров холестерола.

Особенностью клеток, поглощающих ЛПНП, является наличие лизосомальных кислых гидролаз , расщепляющих эфиры ХС. У других клеток таких ферментов нет.

Иллюстрацией значимости транспорта ПНЖК в указанные клетки служит ингибирование салицилатами фермента циклооксигеназы, образующей эйкозаноиды из ПНЖК. Салицилаты успешно применяются в кардиологии для подавления синтеза тромбоксанов и снижения тромбообразования, при лихорадке, как жаропонижающее средство за счет расслабления гладких мышц сосудов кожи и повышения теплоотдачи. Однако одним из побочных эффектов тех же салицилатов является подавление синтеза простагландинов в почках и снижение почечного кровобращения.

Также в мембраны всех клеток, как сказано выше (см «Метаболизм ЛПВП»), ПНЖК могут переходить в составе фосфолипидов от оболочки ЛПВП.

Метаболизм

1. В крови первичные ЛПНП взаимодействуют с ЛПВП, отдавая свободный ХС и получая этерифицированный. В результате в них происходит накопление эфиров ХС, увеличение гидрофобного ядра и «выталкивание» белка апоВ-100 на поверхность частицы. Таким образом, первичный ЛПНП переходит в зрелый.

2. На всех клетках, использующих ЛПНП, имеется высокоафинный рецептор, специфичный к ЛПНП – апоВ-100-рецептор. Около 50% ЛПНП взаимодействует с апоВ-100-рецепторами разных тканей и примерно столько же поглощается гепатоцитами.

3. При взаимодействии ЛПНП с рецептором происходит эндоцитоз липопротеина и его лизосомальный распад на составные части – фосфолипиды, белки (и далее до аминокислот), глицерол, жирные кислоты, холестерол и его эфиры.

• ХС превращается в гормоны или включается в состав мембран,
• излишки мембранного ХС удаляются с помощью ЛПВП,
• принесенные с эфирами ХС ПНЖК используются для синтеза эйкозаноидов или фосфолипидов.
• при невозможности удалить ХС часть его этерифицируется с олеиновой или линолевой кислотами ферментом ацил-SКоА:холестерол-ацилтрансферазой (АХАТ-реакция),

Синтез олеата холестерола при участии
ацил-SKoA-холестерол-ацилтрансферазы

На количество апоВ-100-рецепторов влияют гормоны:

• инсулин, тиреоидные и половые гормоны стимулируют синтез этих рецепторов,
• глюкокортикоиды уменьшают их количество.

источник

ОБМЕН, РОЛЬ И ТРАНСПОРТ ХОЛЕСТЕРИНА

В сутки в организме синтезируется около 1 г холестерина (рис.10). Основ­ное место синтеза – печень (до 80%), меньше синтезируется в кишечнике, коже и других тканях. С пищей поступает около 0,4 г холестерина, его источником является только пища животного происхождения. Холестерин необходим для построения всех мембран, в печени из него синтезируются желчные кислоты, в эндокринных железах – стероидные гормоны, в коже – витамин Д.

Сложный путь синтеза холестерина можно поделить на 3 этапа (рис.11). Первый этап заканчивается об­разованием мевалоновой кислоты. Источником для синтеза холестерина служит ацетил-КоА. Сна­чала из 3 молекул ацетил-КоА образуется ГМГ-КоА – общий предшественник в синтезе холесте­рина и кетоновых тел (однако реакции синтеза кетоновых тел происходят в митохондриях печени, а реакции синтеза холестерина – в цитозоле клеток). Затем ГМГ-КоА под действием ГМГ-КоА-редуктазы восстанавливается до мевалоновой кислоты с использованием 2 молекул НАДФН. Эта реакция является регуляторной в синтезе холестерина. Синтез холестерина тормозит сам холестерин, желчные кислоты и гормон голода глюкагон. Усиливается синтез холестерина при стрессе катехоламинами.

На втором этапе синтеза из 6 молекул мевалоновой кислоты образуется углеводород сквален, имеющий линейную структуру и состоящий из 30 атомов углерода.

На третьем этапе синтеза происходит циклизация углеводородной цепи и отщепление 3 атомов углерода, поэтому холестерин содержит 27 углеродных атомов. Холестерин является гидрофобной молекулой, поэтому транспортируется кровью только в составе разных липопротеинов.

Рис. 11 Синтез холестерина

Липопротеины – липид-белковые комплексы, предназначенные для транспорта нерастворимых в водных средах липидов по крови (рис.12). Снаружи липопротеины (ЛП) имеют гидрофильную оболочку, которая состоит из молекул белков и гидрофильных групп фосфолипидов. Внутри ЛП находятся гидрофобные части фосфолипидов, нерастворимые молекулы холестерина, его эфиров, молекулы жиров. ЛП делятся (по плотности и подвижности в электрическом поле) на 4 класса. Плотность ЛП определяется соотношением белков и липидов. Чем больше белка, тем больше плотность и тем меньше размер.

Рис.12. Строение липопротеидов

· 1 класс – хиломикроны (ХМ). Содержат 2% белка и 98% липидов, среди липидов преобладают экзогенные жиры, переносят экзогенные жиры от кишечника к органам и тканям, синтезируются в кишечнике, в крови присутствуют непостоянно – только после переваривания и всасывания жирной пищи.

· 2 класс – ЛП очень низкой плотности (ЛПОНП) или пре-b-ЛП. Белка в них 10%, липидов – 90%, среди липидов преобладают эндогенные жиры, транспортируют эндогенные жиры из печени в жировую ткань. Основное место синтеза – печень, небольшой вклад вносит тонкий кишечник.

· 3 класс – ЛП низкой плотности (ЛПНП) или b-ЛП. Белка в них 22% , липидов – 78%, среди липидов преобладает холестерин. Нагружают клетки холестерином, поэтому их на­зывают атерогенными, т.е. способствующими развитию атеросклероза (АС). Образуются непосредственно в плазме крови из ЛПОНП под действием фермента ЛП-липазы.

· 4 класс ЛП высокой плотности (ЛПВП) или a-ЛП. Белка и липидов содержат по 50%, среди липидов преобладают фосфолипиды и холестерин. Разгружают клетки от избытка холестерина, поэтому являются антиатерогенными, т.е. препятствующими развитию АС. Основное место их синтеза – печень, небольшой вклад вносит тонкий кишечник.

Транспорт холестерина липопротеинами.

Печень является основнымместом синтеза холестерина. Холестерин, синтезированный в печени, упаковывается в ЛПОНП и в их составе секрети­руется в кровь. В крови на них действует ЛП-липаза, под влиянием которой ЛПОНП переходят в ЛПНП. Таким образом, ЛПНП становятся основной транспортной формой холестерина, в которой он доставляется к тканям. ЛПНП могут попадать в клетки двумя путями: рецепторным и нерецепторным захватом. Большинство клеток на своей поверхности имеют рецепторы к ЛПНП. Образовавшийся комплекс рецептор-ЛПНП эндоцитозом попадает внутрь клетки, где распадается на рецептор и ЛПНП. Из ЛПНП при участии лизосомальных ферментов освобождается холестерин. Этот холестерин используется для обновления мембран, тормозит синтез холестерина данной клеткой, а также, если количество холестерина, поступающего в клетку, превышает ее потребность, то подавляется и синтез рецепторов к ЛПНП.

Это уменьшает поток холестерина из крови в клетки, таким образом, клетки, для которых характерен рецепторный захват ЛПНП, имеют механизм, который ограждает их от избытка холестерина. Для гладкомышечных клеток сосудов и макрофагов характерен нерецепторный захват ЛПНП из крови. В эти клетки ЛПНП, а значит, и холестерин попадают диффузно, то есть, чем их больше в крови, тем больше их попадает в эти клетки. Эти разновидности клеток не имеют механизма, который ограждал бы их от избытка холестерина. В «обратном транспорте холестерина» от клеток участвуют ЛПВП. Они забирают избыток холестерина из клеток и возвращают его обратно в печень. Холестерин выводится с калом в виде желчных кислот, часть холестерина в составе желчи попадает в кишечник и также выводится с калом.

Не нашли то, что искали? Воспользуйтесь поиском:

Лучшие изречения: Студент — человек, постоянно откладывающий неизбежность. 11169 —

| 7527 — или читать все.

источник

Реакции 3 этапа

13. Биосинтез триацилглицеринов, лицерофосфолипидов.

Триацилглицерины синтезируются во многих органах и тканях, но наиболее важную роль в их синтезе играют печень, стенка кишечника, лактирующая молочная железа и жировая ткань. Для синтеза необходима активная форма глицерина – a-глицерофосфат и активная форма жирной кислоты – ацил-КоА. Активация глицерина может происходить двумя способами:1. В стенке кишечника и почках, печени есть активная глицерол-

2. В жировой ткани и мышцах активность этого фермента очень

низкая и образование a-глицерофосфата связано с гликолизом:

a-Глицерофосфат, образованный любым из этих путей, взаимо-

действует с двумя молекулами активированных жирных кислот (ацил-

КоА) с образованием фосфатидной кислоты:

6. Синтез глицерофосфолипидов

Биосинтез глицерофосфолипидов наиболее интенсивно происходит в печени, стенке кишечника, семенниках, молочной железе. Реакции синтеза локализованы в эндоплазматической сети. Синтез до образования фосфатидной кислоты происходит также, как и синтез триацилглицеринов.

14. Обмен и функции холестерина. Прямой и обратный транспорт хо-лестерина. Биосинтез холестерина: химизм, регуляция.

Обмен холестерина. Транспорт холестерина

Функции холестерина: 1) входит в состав клеточных мембран, 2) из него образуются другие физиологически важные соединения: желчные кислоты, кортикостероидные и половые гормоны, витамин Д. Условно в организме человека можно выделить три пула холестерина:

А – быстрообменивающийся (около 30 г холестерина);

В – медленнообменивающийся (около 50 г холестерина);

С – очень медленнообменивающийся (около 60 г холестерина).

К первому пулу А следует отнести холестерин печени и других паренхиматозных органов, а также холестерин кишечной стенки и плазмы крови. Обновление холестерина этого пула происходит в среднем за 30 сут (1 г/сут). К третьему пулу (пул С) можно отнести холестерин головного и спинного мозга, нервов и холестерин соединительной ткани. Скорость обновления холестерина в белом веществе мозга исчисляется годами. Холестерин остальных органов и тканей составляет промежуточный медленнообменивающийся пул В. За сутки в организме человека около 500 мг холестерина окисляется в желчные кислоты, примерно такое же количество экскретируется с фекалиями, около 100 мг удаляется со слущивающимся эпителием кожи и секретом сальных желез и менее 100 мг используется на образование стероидных (половых и кортикоидных) гормонов. Таким образом, ежесуточный расход холестерина составляет около 1,2 г, и он черпается из быстрообменивающегося пула А. Для того, чтобы восполнить эту потерю, организм синтезирует в сутки около 800 мг холестерина и примерно 400 мг получает с пищей.

Прямой транспорт холестерина Это транспорт холестерина в клетку в составе ЛПНП. Основное место синтеза холестерина – печень, в остальные органы и ткани он поступает в составе ЛПНП. В 1985 году американцы Браун и Гольдстейн за раскрытие механизма захвата ЛПНП клетками получили Нобелевскую премию. Они открыли на поверхности клеток рецепторы, высокоспецифичные к апопротеину В, а это – основной белок ЛПНП. Поступление холестерина в клетку включает следующие этапы: 1. Связывание ЛПНП с рецепторами. 2. Эндоцитоз комплекса ЛПНП – рецептор в клетку. 3. Расщепление лизосомальными ферментами апоВ до аминокислот, эфиров холестерина до холестерина и жирной кислоты. 4. Возвращение молекулы рецептора на поверхность клетки.

Поступивший холестерин клетка использует для построения мембран. Такой рецепторно-опосредованный путь поступления холестерина в клетку предохраняет ее от перегрузки холестерином, т.к.: 1) ингибируется фермент синтеза холестерина – ГМГ-КоА-редуктаза; 2) подавляется синтез рецепторов для ЛПНП. 3) активируется ацил-КоАхолестеринацилтрансфераза (АХАТ), которая переводит свободный холестерин в запасную форму – эфиры холестерина; Нерегулируемые пути поступления холестерина в клетку: 1) неспецифический эндоцитоз через скэвенджер рецепторы; 2) рецепторный путь с помощью рецепторов, не имеющих высокой специфичности к отдельным апопротеинам; 3) путь физико-химического обмена холестерином между мембраной клетки и ЛПНП. Эти пути транспорта холестерина могут привести к накоплению холестерина в клетке. Обратный транспорт холестерина Это транспорт холестерина из клеток периферических тканей (в том числе и из сосудистой стенки) в составе ЛПВП в печень. ЛПВП синтезируются в печени в виде дисков, богатых лецитином и апопротеинами АI, АII (насцентные ЛПВП). Кроме того, подобные частицы образуются в капиллярах во время липолиза ХМ и ЛПОНП. Перенос холестерина из клеток на дисковидные частицы ЛПВП (насцентные ЛПВП) происходит по градиенту концентрации. При контакте ЛПВП с клеткой апоАI связывает свободный холестерин мембраны клетки. Фермент лецитинхолестеринацилтрансфераза (ЛХАТ), находящийся на поверхности ЛПВП, присоединяет остаток жирной кислоты из лецитина (в составе ЛПВП) к свободному холестерину. Образуется гидрофобная молекула эфира холестерина, которая перемещается в центр диска ЛПВП. При этом освобождаются участки поверхности апоАI для связывания новых молекул свободного холестерина из мембраны клетки. Вновь происходит эстерификация холестерина, в результате частица ЛПВП из диска превращается в сферическую молекулу и в такой форме захватывается рецепторным путем печенью. В печени холестерин, поступивший в составе ЛПВП, используется для биосинтеза желчных кислот и в конечном итоге выводится из организма. Вывод: холестерин в клетку поступает с ЛПНП (прямой транспорт), а удаляется с ЛПВП – обратный транспорт холестерина.

Ланостерин превращается в мембранах гладкого эндоплазматического ретикулума в холестерин. Метильная группа при С14 окисляется, и образуется 14-десметилланостерин.

2. Затем удаляются ещё два метила при С4, и образуется зимостерол.

3. Далее двойная связь C8=С9 перемещается в положение С8=С7 и образуется Δ7,24-холестадиенол.

4. Двойная связь далее перемещается в положение С5=С6,образуется десмостерол.

5. После чего в боковой цепи восстанавливается двойная связь, и образуется холестерин.

(Восстановление двойной связи в боковой цепи может, однако, происходить и на предшествующих стадиях биосинтеза холестерола.)

источник