Укол при повышенном холестерине

В США созданы уколы от холестерина, новый препарат разработан именно в форме инъекций. 2 средства пока не сертифицированы, но по прогнозам фармакологическая индустрия получит огромный доход после их сертификации. Борьба с холестерином как с одним из факторов риска болезней сердечно-сосудистой системы ведется многими людьми на протяжении всей жизни. При этом обязательным условием для снижения холестерина в крови является соблюдение определенных правил питания. А существующие препараты для снижения этого показателя оказывают требуемый эффект, но в недостаточной степени.

Опасность высокого уровня холестерина

Холестерин принято условно делить на хороший и плохой. Основная разница между ними в том, что первый не образует бляшек на внутренних стенках сосудов. Холестерин необходим организму, так как он участвует в синтезе витамина D, половых гормонов и мужчин, и женщин, а также играет важную роль в нормальной работе иммунной системы.

Но обеспечить поддержку необходимых для нормального функционирования организма процессов и не создать угрозу здоровью может только хороший холестерин. Он содержится в высокомолекулярных липопротеидах, в то время как холестерин из подобных низкомолекулярных соединений относится к плохой категории.

Образование холестериновых бляшек на стенках сосудов приводит к ухудшению кровотока в них. Это негативно влияет на весь организм, так как нарушается поступление в ткани из крови необходимых питательных веществ. Нарушение кровотока существенно повышает риск:

• инфаркта;
• инсульта;
• ишемии сосудов головного мозга.

Механизм действия новых лекарств

Новые препараты, разработанных в США, помогают пациентам при высоком уровне холестерина в крови снизить этот показатель. При этом активные вещества, которые содержит каждое лекарственное средство, воздействуют на определенный белок и способствуют уменьшению содержания в крови липопротеидов низкой плотности.

Репата и Пралуент — новые препараты, которые при одинаковом механизме действия имеют существенное различие. Применять их нужно в разных дозировках. Планируется, что после сертификации Репата будет назначаться к применению 2 способами:

• один укол от холестерина в месяц в дозировке 420 мг;
• два укола в неделю по 140 мг препарата.

Пралуент предназначен для введения дважды в неделю по 75 мг или 150 мг. Конкретный вариант назначения инъекций будет выбираться врачом в зависимости от уровня содержания холестерина в крови пациента.

Разная концентрация препаратов и применение их в различных дозировках, вероятно, предусмотрены для коммерческой выгоды. Так как выходят на фармакологический рынок препараты примерно в одно время и эффект оказывают примерно одинаковый, то стратегии их продвижения имеют свои особенности. Большую популярность среди врачей может завоевать Репата. Этот препарат более концентрированный, применять его будет удобнее. Но более низкая прогнозируемая стоимость препарата Пралуент привлечет к нему внимание потребителей.

Оба препарата — это новшества в сфере борьбы с холестерином, так как сейчас с этой целью применяется группа медикаментов, называемая статинами. И если новые препараты воздействуют на белок, который регулирует уровень плохого холестерина в крови, то статины блокируют в печени процесс образования холестерина. Из-за этого данная группа препаратов многим пациентам не подходит.

Прогноз цен на новые препараты

Производители новых препаратов не озвучивают даже примерный диапазон на новые лекарственные средства. Но эксперты фармакологической индустрии предполагают, что Пралуент будет стоить гораздо дешевле из-за более низкой концентрации. Также это будет использовано как маркетинговый способ привлечения внимание к препарату, так как все чаще население и страховые компании выказывают недовольство высокими ценами на медикаменты.

Курс любого из этих препаратов, рассчитанный на год, может обойтись недешево. Аналитики указывают на цену в 5 000 и 10 000 долларов за годичный курс Пралуента и Репаты соответственно.

Специалисты по разработке высококонцентрированного препарата Репата аргументируют необходимость его применения тем, что более высокая доза лекарства сможет эффективнее предотвращать инфаркт и инсульт, вызванные поражением сосудов головы и сердечной аорты. Тем самым объясняется и необходимость более высокой цены на него. Сертификация обоих препаратов планируется август 2017 года.

Дальнейшие перспективы

Фармакологические компании, разработавшие 2 новых препарата, не собираются останавливаться на достигнутом. Клинические испытания показали, что максимальную эффективность они обеспечивают в сочетании со статинами. Такая комбинация существенно снижает уровень ЛНП холестерина у пациентов. В результате риск инфаркта уменьшается на 50%. Поэтому компании-производители планируют проведение масштабных исследований, чтобы создать более эффективные препараты.

Так как в США и во всем мире у большого числа пациентов при повышенном холестерине этот показатель не контролируется статинами, перспективы развития фармакологии в этой сфере являются для них облегчением. Ведь вывести холестерин из организма достаточно сложно, и для этого необходим полный пересмотр образа жизни.

Малоэффективные современные уколы при атеросклерозе нижних конечностей, поражении сосудов головного мозга будут вытеснены с фармакологического рынка препаратами нового поколения на основе антител.

Главное

«Новартис» (Novartis) выпустила «Леквио» (Leqvio, инклисиран) — новый лекарственный препарат, предназначенный для добавочной к соблюдению диеты терапии взрослых пациентов с первичной гиперхолестеринемией (гетерозиготной семейной и несемейной) или смешанной дислипидемией.

«Леквио» можно применять следующим образом:

• в сочетании либо со статинами, либо со статинами и другими липидоснижающими лекарственными средствами, если не получается выйти к должному уровню холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), даже принимая максимально переносимую дозу статина;

• самостоятельно или в комбинации с другими липидоснижающими лекарственными средствами, если пациент не переносит статины или они противопоказаны.

Маркетинговое разрешение выдано Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA).

Решение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) не за горами.

В чём состоит особенность «Леквио»

Подкожно вводимый «Леквио» характеризуется уникальной схемой дозирования. После назначения двух нагрузочных доз инклисирана с интервалом в 3 месяца между ними последующее применение препарата осуществляется только 1 раз каждые 6 месяцев. Другими словами, поддерживающей дозы «Леквио» всего лишь 1 раз в полгода достаточно для терапевтически эффективного и устойчивого снижения холестерина ЛПНП.

Почему это важно

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) — обширная группа патологий, вовлекающих сердце и сосуды. ССЗ — причина номер один смерти во всём мире.

↓

Как диагностическая категория, ССЗ включают в себя четыре основные направления, сообразные тому, какие артерии поражены:

• болезнь коронарных артерий (ишемическая болезнь сердца): проявляется инфарктом миокарда, стенокардией, сердечной недостаточностью, коронарной смертью;
• цереброваскулярное заболевание (нарушение мозгового кровообращения): проявляется инсультом, транзиторной ишемической атакой;
• болезнь периферических артерий: проявляется перемежающейся хромотой;
• аортальный атеросклероз, аневризма грудной или брюшной аорты.

↓

На ишемическую болезнь сердца приходится от одной трети до половины всех диагнозов ССЗ, притом что именно она является самой распространенной причиной смерти.

↓

В почти всех случаях развития и прогрессирования ишемической болезни сердца виноват атеросклероз.

↓

Атеросклероз — состояние, при котором внутренний просвет артерий сужается ввиду субэндотелиального формирования атероматозных бляшек, состоящих из липидов, клеточных фрагментов, гладкомышечных клеток, коллагена, кальция. Точная причина развития атеросклероза, который может поразить любую артерию в организме, до сих пор не установлена. Атеросклероз начинается еще в подростковом возрасте, со временем прогрессируя: к 65 годам он обнаруживается в той или иной степени почти у всех людей.

↓

Среди множества факторов риска атеросклероза особое место занимает гиперхолестеринемия — повышенный уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). Доказано, что его снижение многократно уменьшает риск развития и ухудшения атеросклероза, причем как в задаче первичной профилактики, так и вторичной.

↓

Статины являются стандартными гиполипидемическими препаратами, однако их эффективность чрезвычайно варьирует между отдельными пациентами, притом что почти у 80% людей не получается снизить уровень холестерина ЛПНП до приемлемого уровня. Опять же, у некоторых пациентов отмечается непереносимость статинов: как правило, из-за побочных реакций в виде миалгии и общей слабости — две трети прекращают прием статинов после года их применения. Вот почему существует высокая неудовлетворенная медицинская потребность в новых эффективных и безопасных фармакологических способах контроля над холестерином ЛПНП.

«Леквио»: механизм действия инклисирана

Рецептор липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) представляет собой мозаичный белок, опосредующий эндоцитоз ЛПНП, обогащенных холестерином. ЛПНП-рецепторы являются первичными рецепторами для транспорта ЛПНП из системного кровотока внутрь клеток: каждый переносит 3–6 тыс. молекул жира (включая холестерин).

Другими словами, ЛПНП-рецепторы поддерживают уровень ЛПНП в плазме крови. При этом печень отвечает за устранение приблизительно 70% циркулирующих ЛПНП. Чем обширнее доступный пул ЛПНП-рецепторов, тем эффективнее транспорт холестерина и ниже его концентрация в плазме.

Пропротеиновая конвертаза субтилизин-кексинового типа 9 (PCSK9) — один из важнейших регуляторов метаболизма холестерина ЛПНП. Этот фермент связывается с находящимися на поверхности гепатоцитов ЛПНП-рецепторами. В итоге они вместо того, чтобы следовать своим физиологическим путем рециркуляторного возвращения к мембране гепатоцитов, перенаправляются к лизомальному разрушению в печени. Поскольку пул свободных ЛПНП-рецепторов сокращается, растет уровень холестерина ЛПНП в плазме. PCSK9 также ингибирует внутриклеточное разрушение аполипопротеина A (ApoB) — белка, входящего в состав частиц ЛПНП и липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП).

Инклисиран (inclisiran) нарушает синтез PCSK9, что приводит к соответствующему увеличению числа ЛПНП-рецепторов, способствующих клиренсу холестерина ЛПНП из плазмы.

Механизм действия инклисирана основан на принципах РНК-интерференции (RNAi) — естественного клеточного процесса сайленсинга (подавления экспрессии) генов. Инклисиран реализован малыми интерферирующими РНК (siRNA) — молекулами, опосредующими RNAi. Инклисиран конъюгирован с N-ацетилгалактозамином (GalNAc) — аминосахарным производным галактозы, стабилизирующим, усиливающим и продлевающим терапевтическую химию siRNA. Поскольку GalNAc связываются с асиалогликопротеиновыми рецепторами, в изобилии экспрессирующими в печени, инклисиран поступает главным образом в гепатоциты, где и вмешивается в процесс синтеза PCSK9. Осуществляется это путем связывания siRNA-молекул с РНК-индуцированным комплексом сайленсинга (RISC) с дальнейшим расщеплением матричной РНК (мРНК), кодирующей PCSK9.

«Леквио»: безопасность и эффективность инклисирана

Регуляторное разрешение выдано «Леквио» на основе результатов трех опорных клинических испытаний фазы III, которые изучили безопасность и эффективность инклисирана. Пациенты в основном придерживались статиновой терапии (причем в максимально переносимой дозе), некоторые также получали эзетимиб. В целом назначение «Леквио» привело к снижению уровня холестерина ЛПНП на 51% за 17-месячный курс лечения.

Итоги следующие:

• ORION-9 (NCT03397121). Лечение пациентов (n=482) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (HeFH). По прошествии 17 месяцев в группе инклисирана установлено снижение уровня холестерина ЛПНП на 40% против его роста на 8% в группе плацебо — разница составила 48% (p<0,0001).

Inclisiran for the Treatment of Heterozygous Familial Hypercholesterolemia. N Engl J Med. 2020 Apr 16;382(16):1520-1530. [PDF] [источник]

• ORION-10 (NCT03399370). Лечение взрослых пациентов (n=1561) [только в США] с атеросклерозом сердечно-сосудистой системы. После 17-месячной терапии в группе инклисирана продемонстрировано снижение уровня холестерина ЛПНП на 51%, тогда как в группе плацебо — напротив, подъем на 1%; итоговая разница составила −52% (p<0,00001).

• ORION-11 (NCT03400800). Лечение взрослых пациентов (n=1617) [за пределами США] с атеросклерозом сердечно-сосудистой системы (ишемическая болезнь сердца, сердечно-сосудистое заболевание или болезнь периферических артерий) или повышенным риском развития такового (сахарный диабет 2-го типа, семейная гиперхолестеринемия или более чем 20-процентная вероятность сердечно-сосудистого события в ближайшие 10 лет по Фрамингемской шкале риска). По истечении 17 месяцев терапии группа инклисирана засвидетельствовала падение уровня холестерина ЛПНП на 46% — против его роста на 4% в группе плацебо; разница получилась равной −50% (p<0,00001).

Two Phase 3 Trials of Inclisiran in Patients with Elevated LDL Cholesterol. N Engl J Med. 2020 Apr 16;382(16):1507-1519. [PDF] [источник]

Все подробности о результатах клинической проверки инклисирана можно узнать в отдельном материале «Мосмедпрепаратов» — «Novartis завладела крутым лекарством против „плохого“ холестерина».

Кое-что любопытное

«Новартис» взяла инклисиран в свои руки после того, как в ноябре 2019 года купила «Зе Медисинс компани» (The Medicines Company), выложив 9,7 млрд долларов наличными. Последняя приобрела мировые права на инклисиран у его разработавшей «Алнайлам фармасьютикалс» (Alnylam Pharmaceuticals) в феврале 2013 года: за авансовых 25 млн долларов и потенциальных 180 млн долларов по мере прохождения определенных этапов разработки, плюс двузначное роялти от реализации готового препарата.

Внушительная сумма, которую заплатила «Новартис», должна быть «отбита» продажами «Леквио»: путем либо высокого спроса на этот препарат, либо высокой ценой на него. Торопиться, «заряжая» адский ценник, впрочем, не надо: патентная защита инклисирана истекает только в 2035 году.

«Ленквио», есть мнение, нужно достичь пиковых 2,2 млрд долларов ежегодных продаж, чтобы хотя бы вернуть деньги, потраченные «Новартис» на поглощение «Зе Медисинс компани».

К слову, «Новартис» особо дальновидной не была. Да, фармкомпания из Базеля еще в 2005 году заключила с «Алнайлам» пятилетнее соглашение, выдав авансом 10 млн долларов и приобретя ее 19,9-процентную долю. Но в 2010-м швейцарский фармацевтический гигант отказался воспользоваться правом покупки за 100 млн долларов неисключительных прав на интеграцию RNAi-платформы и интеллектуальной собственности «Алнайлам» в свои разрабатываемые проекты. В 2015 году «Новартис» продала «Арроухед фармасьютикалс» (Arrowhead Pharmaceuticals) все активы, связанные с РНК-интерференцией, в том числе переуступила лицензию на использование платформы «Алнайлам» против трех десятков терапевтических мишеней.

Печальные уроки конкурентов

На рынке уже есть пара PCSK9-ингибиторов — «Пралуэнт» (Praluent, алирокумаб) и «Репата» (Repatha, эволокумаб), применяемые для уменьшения рисков осложнений сердечно-сосудистых заболеваний и снижения уровня холестерина ЛПНП при первичных гиперлипидемиях, включая семейную гиперхолестеринемию.

Эти моноклональные антитела авторства «Санофи» (Sanofi)/«Ридженерон фармасьютикалс» (Regeneron Pharmaceuticals) и «Амджен» (Amgen), дебютировавшие летом 2015 года, назначаются поверх статинов (подкожными инъекциями) раз в две недели или месяц и весьма прилично контролируют «плохой» холестерин. И если инклисиран блокирует непосредственно синтез PCSK9, то алирокумаб и эволокумаб — циркулирующую PCSK9.

Особой популярности эти препараты не снискали. Стоимость «Пралуэнта» и «Репаты» слишком велика, чтобы переключить внимание пациентов, врачей и страховых компаний с копеечных статинов, поголовно представленных дешевыми генерическими копиями. Производителям пришлось даже совершить небывалый для США поступок, внушительно снизив цены (с 14 тыс. до 5,85 тыс. долларов в год), но и это не помогло.

Маркетинговая стратегия «Новартис» в отношении «Леквио» пока неясна. Но уже понятно, что алчность отыграется на судьбе новинки исключительно отрицательно. К слову, себестоимость затрат на производство инклисирана сравнима с таковой в ходе выпуска традиционных низкомолекулярных соединений, а сам препарат может храниться при обычных условиях, не требуя дорогостоящей холодовой цепи.

По подсчетам Института клинико-экономической экспертизы США (ICER), стоимость годового курса «Леквио» для американских граждан не должна превышать 5481 доллара, если речь идет о пациентах с атеросклерозом.

Согласно прогнозам EvaluatePharma, к 2024 году инклисиран станет почти бестселлером, добравшись до 930 млн долларов продаж. А в 2026 году спрос на него сравняется с таковым для «Репаты», превысив 2 млрд долларов.

«Леквио»: дальнейший путь развития инклисирана

Главная цель, которая стоит перед инклисираном, состоит в сборе доказательств, что ему по силам существенно уменьшить риск значительных нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы (MACE), таких как смерть по причине сердечно-сосудистых осложнений, нелетальный инфаркт миокарда, нелетальный инсульт, неотложная процедура коронарной реваскуляризации.

Да, мощное снижение уровня холестерина ЛПНП — это замечательно, но для пациента куда как важнее исходы, связанные с продлением жизни и улучшением ее качества.

Согласно совокупным данным ORION-9, ORION-10 и ORION-11, инклисиран на статистически значимых 24% относительно плацебо уменьшил риск MACE: с неблагоприятными сердечно-сосудистыми событиями столкнулись 7,1% пациентов — против 9,4% в группах плацебо (p<0,05). При этом основной благотворный вклад инклисирана поступил со стороны снижения риска нелетального инфаркта миокарда (5,2% против 7,8%).

Можно было бы возмутиться, что абсолютное расхождение в 2,3% слишком ничтожно, чтобы заявлять о впечатляющих относительных 24%. Но не будем забывать, что хваленые и вездесущие статины, которые преподносятся высокоэффективными профилактическими препаратами, на деле обеспечивают еще меньшее расхождение — в 1,1%, которое, впрочем, превращается аж в 36% относительного снижения риска.

И всё же «Леквио» необходимо должное подтверждение: продолжается пятилетнее клиническое исследование ORION-4 (NCT03705234) фазы III, которое охватывает 15 тыс. пациентов с атеросклерозом (в США и Великобритании) и которое должно к 2024 году окончательно выяснить, действительно ли инклисиран пригоден для вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений. Предположительно, ORION-4 покажет 30-процетное снижение относительно риска MACE.

Открытым остается вопрос с долгосрочной безопасностью инклисирана, поскольку механизм его действия предполагает вмешательство в работу генетического аппарата. Вот почему запущено трехлетнее клиническое испытание ORION-8 (NCT03814187), в котором могут принять участие пациенты всех других исследований, в том числе из ORION-5 (NCT03851705), охватывающее больных с диагнозом гомозиготной семейной гиперхолестеринемии.